受体位置对迷幻药的影响研究

　　位置，位置，位置是迷幻药物的关键，可以通过快速重建神经细胞之间的连接来治疗精神疾病。 在 2 月 17 日发表于《科学》杂志的一篇论文中，加州大学戴维斯分校的研究人员表明，与神经元内部的 5-羟色胺 2A 受体结合可以促进新连接的生长，但与神经细胞表面的相同受体结合则不会。

　　加州大学戴维斯分校化学、生物化学和分子医学副教授兼迷幻药和神经治疗学研究所所长戴维·奥尔森 (David E. Olson) 说，这些发现将有助于指导人们努力发现治疗抑郁症、创伤后应激障碍和其他疾病的新药。

　　LSD、MDMA 和裸盖菇素等药物在治疗以神经连接丧失为特征的多种精神障碍方面显示出巨大的希望。 在实验室研究中，这些药物的单剂量可导致新树突（分支）从神经细胞快速生长，并在这些树突上形成新的刺。

　　奥尔森称这组药物为“致幻剂”，因为它们具有再生和重塑大脑连接的能力。

　　奥尔森和其他实验室的早期工作表明，迷幻药通过与血清素 2A 受体 (5-HT2AR) 结合起作用。 但是其他与相同受体结合的药物，包括血清素，则没有相同的生长效果。

　　Olson 实验室的研究生 Maxemiliano Vargas、Olson 和他的同事们对药物进行了化学实验，并使用转运蛋白使化合物更容易或更难穿过细胞膜。 血清素本身是极性的，这意味着它能很好地溶解在水中，但不容易穿过细胞周围的脂质膜。 另一方面，迷幻药的极性要小得多，很容易进入细胞内部。

　　他们发现化合物的促生长能力与穿过细胞膜的能力相关。

　　药物受体通常被认为位于细胞膜上，面向外。 但研究人员发现，在神经细胞中，5-羟色胺 2A 受体集中在细胞内部，主要集中在称为高尔基体的结构周围，一些受体位于细胞表面。 同一类的其他类型的信号受体在表面上。

　　奥尔森说，结果表明这些药物的作用方式存在位置偏差。 当 5-羟色胺 2A 受体在细胞内时与其在细胞外触发时产生不同的效果。

　　“它让我们更深入地了解受体如何促进可塑性，并让我们能够设计出更好的药物，”奥尔森说。

　　该论文的其他作者包括：来自加州大学戴维斯分校的 Lee Dunlap、Chunyang Dong、Samuel Carter、Robert Tombari、Lin Tian、John Gray、Shekib Jami、Seona Patel、Lindsay Cameron 和 Hannah Saeger； 来自密尔沃基威斯康星医学院的 Joseph Hennessey 和 John McCorvy。 这项工作得到了美国国立卫生研究院和卡米尔和亨利德雷福斯基金会的资助，并得到了与 Delix Therapeutics 的赞助研究协议的支持。

论文信息：DOI10.1126/science.adf0435