最近,美国塔夫斯大学的一项研究,对细胞内DNA修复发生的过程,提出了新的见解。五月四日发表在《Genes & Development》的这项研究中,塔夫斯大学的生物学家Catherine Freudenreich及其共同作者表明,酵母中的CAG / CTG三核苷酸重复序列(CAG)扩增,可转移到细胞核周围用以DNA修复。这种转移,对于防止重复不稳定性和遗传病,是非常重要的。延伸阅读:新发现一种促进DNA修复的远古酶:PrimPol。
CAG扩增是重要的,因为它们是多种神经变性及神经肌肉疾病(如亨廷顿氏病、强直性肌营养不良和多个脊髓小脑共济失调亚型)的根源。
短的三核苷酸重复序列,并不总是会引发问题。然而,有时短的三核苷酸重复会扩增成为超过正常值。扩增的重复序列会将DNA分子的形状从一个双螺旋改变成发夹状结构,这使得细胞机器的复制和修复都很困难,并能引起DNA分子断裂。
当扩增的CAG重复数目超过一个稳定阈值时,就会发生疾病。对于亨廷顿氏病,这个阈值是38到40个重复。当接近200个重复时,就会导致强直性肌营养不良。
Freudenreich说:“在CAG重复序列上,DNA损伤的适当修复,对细胞极其重要,因为合适的修复可以防止疾病的进一步扩张和恶化。”
在这项题为“Regulation of Recombination at Yeast Nuclear Pores Controls Repair and Triplet Repeat Stability”的研究中,研究人员将不同大小的CAG重复序列插入到芽殖酵母染色体中。含有重复序列的染色体用荧光分子标记,这样就可以从视觉上跟踪其在细胞核内的位置。
Freudenreich说:“我们发现,含有CAG扩增重复序列的染色体,从细胞核的内部移向细胞核外围以被修复。我们的研究表明,具有扩增重复的DNA促成了这一修复之行。靠近核膜有助于重复修复的发生,而没有错误。”
Freudenreich说:“当DNA分子的移动被阻止时,染色体断裂的频率就更大。因此,出去到达细胞核外围的‘修复车间’,是一个以前不为人知、但是重复DNA保持和防止染色体损伤的重要步骤。”
Freudenreich指出:“重复序列越长,迁移的频率越大。例如,CAG-130比CAG-70迁移的更频繁,与非重复的对照序列相比,未扩增的CAG-15并没有迁移的更多。我们认为,如果复制机器在重复部位失速,它就会触发迁移。”
通常,每一个DNA单链作为另一条链复制的模板。参与DNA复制的酶重建每条链,以制造两条染色体的其中一条。双链DNA分子的一部分被分离成两个单链。由此产生的Y型结构被称为复制叉。当DNA出现问题时,这一过程就停止。
在外围,受损的DNA与核孔复合体(NPC,一个蛋白质复合体,作为细胞核和周围细胞质之间的看门人)相互作用。其中一个看门人是Nup84复合体及其相关的Slx5 / 8复合体。它们存在于每个NPC中。
研究小组表明,这些复合物中,有两个复合物是DNA重复序列被正确修复所必需的。Slx5/8复合物起着至关重要的作用:它是将DNA重复序列拴系到NPC上所必需的,它可能调节一个已知的修复蛋白(Rad52),以促进适当的修复,从而防止重复扩增和染色体断裂。
Freudenreich说:“核孔复合物对于防止染色体断裂以及防止CAG重复序列的不稳定性,起着重要的作用,所以它在DNA修复中起着一定的作用。”
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