可通过阻断细菌H2S生物发生来增强抗生素敏感性

　　一项新的研究发现，信号分子硫化氢 (H2S) 在抗生素耐受性中起着关键作用，这是细菌在正常致命水平的抗生素下存活的先天能力。

　　这一研究6月11日发表在Science杂志上，细菌耐受性（tolerance）是由进化而来，细菌总体上已经进化为使用常见的防御系统来抵抗抗生素。耐受性与抗生素耐药性不同，后者是一个物种碰巧获得了帮助它们抵抗治疗的基因变化。

　　在一种防御机制中，耐受细菌，也称为“persisters”，停止繁殖，减少它们的能量消耗（代谢），从而在抗生素治疗中存活下来，但在治疗结束时恢复生长。persister在生物膜中特别丰富，细菌菌落生活在坚韧的聚合物基质中，这进一步阻止了它们的根除。

　　“到2050年，耐药性感染和新抗菌剂减少的综合趋势预计每年将导致 1000 万人死亡，”文章作者、纽约大学生物化学教授 Evgeny Nudler 博士说，“因此我们迫切需要新的方法来防止这种情况发生，我们的研究表明，抑制细菌硫化氢会使不同的抗生素更有效。”

　　在他们之前的工作中，研究小组表明，H2S 的产生可以对抗多种细菌物种的抗生素，包括两种在医院传播的感染中普遍存在的抗生素耐药性越来越强的病原体：金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性，而铜绿假单胞菌是革兰氏阴性，它们外层的不同组织表明 H2S的产生可以保护整个细菌界的病原体。

　　值得注意的是，研究小组发现，这两种物种都依赖相同的酶——胱硫醚γ-裂解酶 (CSE)来生产大部分 H2S。 Nudler 说，阻断其作用将代表一种消除对抗生素的重要防御的方法，但可用的CSE 抑制剂对细菌 CSE 的效力较低，并且很可能在人体组织中引起副作用。

　　为了找到更好的抑制剂，研究小组分析了金黄色葡萄球菌 CSE 的 X 射线结构，并用它来“虚拟筛选”数以百万计的类药物化合物，寻找具有正确形状和特性的化合物，阻止酶的作用而不会产生副作用。

　　最终该团队选择了先导化合物 NL1、NL2 和 NL3，它们抑制细菌 CSE，阻止金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌产生 H2S，并加强不同类别的杀菌抗生素的作用。此外，NL1 增加了金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌感染小鼠模型中抗生素作用的效力。

　　出乎意料的是，进一步的测试表明，NL化合物显著减少了持久性，并抑制了两种病原体的生物膜形成。 H2S 对耐受性的影响究竟如何仍有待确定，但有一些提示。

　　“细菌似乎使用受控制的 H2S 自我中毒来减缓它们的新陈代谢，防止抗生素使用细菌的能量生产系统杀死它们，”Nudler 说，“干扰基于 H2S 的防御是传统抗生素发现的一种尚未探索的替代方法。我们的结果表明，一种新型小分子增效剂可以增强主要类别的临床重要抗生素的作用。”

　　作者指出了通过将 H2S 阻断增效剂与抗生素相结合来设计概念上新颖的抗菌疗法。这种组合可能对细菌生物膜具有更好的功效。其他潜在应用包括克服中等水平的抗生素耐药性；减少抗生素剂量和相关毒性，同时保持疗效；并在相同的抗生素剂量下增强杀菌效果。