周琪最新综述—体细胞重编程研究必看

　　多细胞生物个体的分化细胞均通过一系列动态调控机制维持其稳态, 不同类型分化细胞之间的转化在自然条件下不会自发发生. 通过实验手段可以逆转细胞分化的进程使之改变状态, 从一种基因表达谱转换成另一套表达谱, 从而实现细胞类型的转化也即重编程.

　　目前已知可以通过4种不同途径, 即核移植、细胞融合、胞孵育及诱导多能干细胞, 将终末分化的体细胞重编程为类胚胎干细胞的多能性干细胞状态, 而后者具有发育成为动物个体所有细胞的能力. 由于细胞重编程的过程能够将细胞命运逆转成为具有再生能力干细胞的状态, 因此, 这一领域的系列发现为再生医学、疾病个体化治疗及药物筛选提供了巨大的前景.

　　近期来自中国科学院动物研究所，东北农业大学生命科学学院的周琪，李鑫和王加强三位学者发表了题为“体细胞重编程研究进展”的综述，分别介绍了重编程的各种方法, 探讨重编程的效率及机制.

　　多细胞生物体发育是一个非常精细和复杂协调的过程, 多细胞生物个体从单细胞受精卵到复杂组织器官的220多种分化细胞的过程, 也是从全能性的状态到逐步丧失多能性的过程. 从受精卵到不同的多能性干细胞, 到前体细胞, 再到终末分化的成体细胞, 每一多能性等级的细胞都有其独特的表观状态, 为此Waddington等人提出了“滚落”模型, 认为不同种类的细胞群体有其独特的稳态, 自然条件下不会轻易向其他细胞群体转化.

　　重编程是细胞从一种基因表达谱转换为另一套不相关表达谱的过程. 狭义的重编程一般指转换为分化能力更强的表达谱, 即逆转了机体既定的正常发育程序. 广义的重编程还包括转分化, 即转换前后两种细胞类型的分化潜能差异不明显. “滚落”模型描述得很贴切: 沿着既定轨道逆行或者跳转到其他轨道都是重编程.

　　虽然体细胞的分化状态是稳定的, 但通过实验手段可以将体细胞或体细胞核重编程至广泛的发育可塑状态. 诱导重编程的经典方法有4 种: 核移植(nuclear transfer, NT)、胞质孵育、细胞融合、以及转录因子过表达. 受精卵是生命周期中全能性最高的细胞, 因此核移植及卵胞质孵育是最早用于体细胞重编程的手段. 随着治疗性克隆的发展, 核移植重编程一直是研究的热点. 某些特定的胚胎细胞, 例如, 小鼠(Mus musculus)囊胚内细胞团(inner cell mass, ICM)细胞、胚胎干(embryonic stem, ES)细胞、胚胎癌(embryonal carcinoma, EC)细胞, 具有很强的自我更新能力, 由此引发了人们通过细胞融合实现重编程的研究.

　　但细胞融合产生异核体或杂种细胞, 虽然可以作为理论研究的良好材料, 并且已经有移除主导细胞基因组的尝试, 但依然不能用于再生治疗. 过表达转录因子诱导转分化早在1987年就已经出现, 而2006 年Takahashi和Yamanaka诱导多能性干(induced pluripotent stem, iPS)细胞的成功无疑是重编程领域的里程碑. 由于iPS 细胞具有与ES细胞一致的发育全能性, 而且不存在伦理争议, 更重要的是其作为自体来源易于取材且不存在免疫排斥反应, 因此很快成为再生医学等领域的热点.

　　重编程的关键是有效开启基因组, 从而使得重编程因子与调节区域结合, 便于染色质重构, 介导基因表达改变. 卵具有开启精子基因组的能力, 因此被用于核移植重编程； 一些具有开启基因组能力的母源蛋白及小分子被用于提高iPS 诱导效率； 用激活内源免疫反应的poly(I:C)诱导基因组开放能高效促进经典4因子蛋白(OCT4, SOX2, KLF4, c-Myc)诱导iPS. 采用更加高效和安全的诱导方法对于iPS 细胞的应用十分重要, 因此, 探索诱导多能干细胞的方法以及细胞重编程的机制具有重要意义.

　　作者在文章最后指出，2012 年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了Shinya Yamanaka和John Gurdon两位科学家以表彰他们对体细胞重编程的发现. 从2006年iPS 细胞建立至今已有大量的工作对于不同重编程过程的机制进行探索, 但是重编程过程是一个复杂的网络化的协作过程, 目前仍然有大量的问题等待探索.

　　而对于重编程机制的研究会对两个基本的发育生物学问题提供答案: (ⅰ) 多能性是如何建立的, 而细胞的命运又是如何决定的； (ⅱ) 体细胞重编程过程的染色体表观状态的转化是如何完成的, 哪些因素影响了重编程的效率, 如何获得最为高效和安全的iPS细胞等.

　　重编程细胞的未来价值之一是, 可以建立长期稳定传代的病人特异的细胞系, 用以进行个体化药物筛选. 另一个巨大的实用价值在于, 来自病人的体细胞获得的干细胞可作为细胞治疗的良好材料. 当然, 用于细胞治疗的细胞系不仅需要充足的细胞量, 而且必须具有标准的生物学功能, 更重要的是不能有致瘤性等安全问题. 因此, 更加深入理解重编程过程以及更加完善和创新的技术, 依然是重编程领域不可或缺的. 也正因为此, 重编程依然是生物学领域的研究重点、难点和热点.