早期正确的抗生素治疗能够使VAP患者的病死率显著。由于VAP的诊断非常困难，因此，在临床高度怀疑VAP时，应立即开始正确的经验性抗生素治疗。近年来随着病原菌的变迁和多重耐药菌株的出现，对 VAP抗生素的选择上发生了一些新的变化和趋向。最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)，以提高首次用药成功率，有学者称此为抗生素首次用药效应。由于临床疑为VAP的危重患者事先常常用过抗生素治疗，因此在获得培养结果之前选用经验性治疗方案时应考虑细菌对先前抗生素耐药的可能。应用联合方案治疗革兰阴性细菌加万古霉素以覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是最佳组合抗生素治疗方案，待病原学培养结果回报后立即改用针对性的、敏感的、相对窄谱的抗生素治疗，一般说最初的超广谱治疗在24～72 h后即有可能改用窄谱治疗。