哈佛学者发现瘦素增敏剂，分子靶标未知是多大风险？

　　这一期的《自然医药》杂志发表了哈佛大学Umut Ozcan 小组的一篇文章，报道他们新发现的一个小鼠减肥药物，天然产物Withaferin。他们通过一个新颖的筛选方法找到这个化合物，然后进行了系统的鉴定。

　　Withaferin似乎通过调控下丘脑功能而降低内质网应激，从而增加瘦素（leptin）敏感度。这个化合物三周降低瘦素水平较高的DIO小鼠20-25%体重，而对瘦素水平较低的正常小鼠和其它肥胖模型如Ob/Ob、db/db小鼠体重无显着影响。不仅降低DIO小鼠食物摄入和体重，这个化合物还改善血糖代谢、增加能量支出。似乎是个非常理想的减肥药，而瘦素增敏也是一个非常合理的调控机制。但有一个重要问题，这个化合物的分子靶点未知。这是否是个值得继续投入的减肥项目呢？

　　瘦素是和胰岛素同样重要的能量代谢激素，瘦素水平低时脂肪合成增加。所以发现瘦素时以为注射这个激素可以减肥（因此得名），但后来发现除了获得性一般化脂肪萎缩症等极端情况（现在有一批准药物Metreleptin，Myalept）注射瘦素并无减肥功能。因为多数肥胖人群不是瘦素分泌不够，而是已经很多，但肌体耐受严重。多数糖尿病病人对注射胰岛素有应答，但显然瘦素耐受比胰岛素耐受更难以克服。

　　分子机理在新药开发中是非常重要的，尤其是对减肥这种对安全性要求极高的药物。首先这个未知靶标可能在小鼠和在人体的功能不同。虽然Withaferin对小鼠疗效很好，但如果其分子靶标在人体不存在、或功能不同，那么进入临床后或者Withaferin不能显示活性、或者显示小鼠中没有的毒性。这是一个不到上市就一直存在的风险，可以算是高度后置风险。最近另一个减肥效果很好的药物beloranib因为在三期临床造成两例患者死亡已经令其厂家Zafgen几乎破产，而Beloranib还有一个勉强的靶点（metAP2）。

　　不同动物同一蛋白的结构可能有区别，所以在小鼠很有效的药物到人可能效果差很多。如果不知分子靶点则无法用现在常用的基因敲出技术研究彻底抑制这个靶点的危害与收益，也无法比较人体基因学的结果考察在人体抑制这个靶点是否有可能减肥。靶点未知对临床试验的有目标招募病人、选择准确剂量也不利。减肥药的开发失败率已经很高，靶点未知只会继续降低成功率。

　　机理不清的减肥药时不常能碰到，事实上实验动物体重下降是一个常见的毒性信号，所以有经验的人会说如果靶点未知你必须假设这是个不能成药靶点。当然并不是说靶点未知都不能成药，只是风险太大。有人说富马酸二甲酯也机理未知，不一样一年卖几十亿？非零几率不等于可接受几率，结果也不一定说明过程的合理性。一个极端的例子是买彩券，少数幸运中奖不能证明买彩券是个有效的投资方式。

　　所以Withaferin是个有趣的先导物，他们的筛选平台也很有价值（寻找和另一个瘦素增敏剂Celastrol对基因组表达影响相似的化合物），但任何企业如果想继续优化这个先导物必须首先找到其分子靶点。如果这个靶点没有过分已知风险，则可能成为一个新药项目。幸运的是现在这种技术很多，只是还在做减肥药的企业已经不多了。