哈尔滨医科大学最新文章：细菌基因组的奥秘

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　　生物通报道：细菌在进化的过程中要保持高度的遗传稳定性来实现种系的繁衍, 但同时也需要一定的变异性来适应环境的变化。这一对看似尖锐的矛盾在细菌基因组内却实现了完美的调和。已有大量研究确证, 细菌的遗传稳定性主要是由 DNA 错配修复系统维持的。那么, 遗传变异性又是怎么实现的?

　　这个问题长期没有明确的答案。最近的细菌比较基因组学研究结果表明, 错配修复系统中的mutL基因可由一个6碱基重复序列拷贝数的自发变换来调控细菌的遗传稳定性和变异性之间的动态平衡, 起到遗传开关的作用。来自哈尔滨医科大学基因组中心等处的研究人员近期发表综述，对遗传开关的发现和理论提出过程进行了详述, 并对其在细菌进化中的作用进行了展望。

　　细菌在亿万年的进化过程中, 基因组通常是保持相对稳定的。例如, 大肠埃希菌(Escherichia coli)和沙门菌(Salmonella)在一亿六千多万年前就从其共同祖先分离开来, 但这些细菌的基因组结构仍然非常相似。在保持稳定性的同时, 细菌也需要一定的变异性来积累基因组变化以适应环境。

　　一个典型的例子是伤寒沙门菌(Salmonella typhi), 这是引起人类伤寒病的病原菌，这种细菌在几万年前获得了深入侵袭人体的能力并以人类为唯一宿主定居下来。在此过程中, S. typhi从外界获取了数百个基因, 同时从祖先遗传下来的基因也累积了大量改变, 包括同义、非同义、无义碱基突变、单碱基或短串碱基的插入或缺失等, 导致 200 多个基因由于失去选择压力而退化。这些基因组变化共同造就了 S. typhi 这一独特的重要致病菌。沙门菌有 2500 多个血清型, 每型都是独特的, 都经过了大致类似的基因组进化过程, 只是进化的具体步骤及获得或退化的基因各不相同。

　　细菌的这种进化过程涉及一个长期悬而未决的问题: 基因组的稳定性是由强有力的错配修复(mismatch repair, MMR)系统等分子机制维护的, MMR 严格抑制 DNA 重组(外来基因的整合等)及点突变(同义、非同义、无义碱基突变、单碱基或短串碱基的插入或缺失等), 那么在 MMR 存在的情况下, 这些能造成基因组改变的重组或碱基突变事件又怎么能发生呢? 对这个问题的探讨, 起因于几年前的一个意外发现, 即细菌基因组物理结构在实验室内发生的歧化现象(genomic diversification)。

　　围绕着这种歧化现象，研究人员展开了论述，并指出细菌在进化过程中经常通过水平基因转移(lateral gene transfer, LGT)获取外源性DNA和积累碱基突变。理论上讲, 外源基因的获取和碱基突变的积累都将需要细菌MMR的“容忍”。以往, 细菌MMR的“容忍”机制不明, 但现在遗传开关假说可以很好地对此加以解释。今后的一个研究焦点是遗传开关是否或在多大程度上能为细菌的适应性带来利益?

　　哈尔滨医科大学这一研究组正在开展天然细菌与人工除掉遗传开关(通过碱基置换把mutL锁定于有 MMR 功能的状态, 使其无法转换成 6bpmutL)的细菌之间对动物感染的竞争实验, 以探讨何者能够胜出. 遗传开关假说预测, 病原性细菌在入侵动物宿主时, 要适应宿主并冲破宿主免疫系统的重重障碍以建立感染, 这个过程往往需要细菌在遗传上发生改变, 而除掉遗传开关的相同遗传背景细菌将难以发生mutL 和 6bpmutL 之间的自发转换, 因而将会较早被动物清除。