唤醒HIV根除艾滋病

　　最近，由美国Sanford Burnham Prebys医学研究所（SBP）科学家带领的一个研究团队，发现了一类新药，可用于清除艾滋病患者体内潜伏的艾滋病毒（HIV），从而彻底消除病毒。由于这些药物已经进入癌症治疗的临床试验，因此，批准其用于治疗艾滋病的路线，可能会比往常明显更短。延伸阅读：艾滋病研究突破：唤醒潜伏的HIV。

　　抗逆转录病毒疗法，已经使艾滋病病毒感染者能够携带HIV生活几十年。然而，患者继续携带小而持久的细胞库，这些细胞内隐藏有艾滋病毒。也就是说，艾滋病病毒的基因居住细胞里，但是其遗传编码从不被读取并制造蛋白质，因此，免疫系统发现不了它们。

　　本文第一作者、SBP免疫和发病学项目主任Sumit Chanda博士实验室的博士后Lars Pache 指出：“如果你让艾滋病患者停止抗逆转录病毒治疗，这些休眠的细胞当中，有一些细胞就会再度觉醒，制造更多的病毒，使疾病复发。治疗艾滋病的关键是，清除这些具有潜伏性HIV的细胞。”

　　重新激活潜伏的HIV感染细胞，这样就可以杀死它们，这种方法被称为“慑杀（shock and kill）”。到目前为止该方法仍然是难以捉摸的，因为再度激活病毒的候选药物，称为潜伏逆转剂（LRAs），似乎缺乏足够的效力，或者，可能引发大规模的免疫系统激活，这本身就可能是致命的。

　　这项新的研究，发表在九月九日的Cell子刊《Cell Host & Microbe》杂志，Chanda说：“用一类称为Smac类似物的药物，进入到一个分子后门——一个细胞通路，可以作为一种强烈的警报唤醒病毒，但不会激活免疫系统。”

　　在这项研究中，研究人员首先在宿主细胞内广泛搜索帮助抑制病毒的基因。他们发现，一个基因——BIRC2的缺失，可增加艾滋病病毒的活性，Smac类似物——在癌症早期临床试验中已经被证明是安全的，通过抑制BIRC2和相关分子而发挥作用。

　　Chanda解释说：“这些实验带领我们开发出一种策略，利用Smac类似物来唤醒休眠的HIV病毒，这样它就可以被免疫系统发现并清除。”

　　Chanda在SBP的同事Nicholas Cosford博士，最近发现了一种有效的BIRC2抑制剂——SBI-0637142。Chanda说：“虽然有临床阶段的Smac类似物可用，但它们不是专门开发用于HIV-1治疗的。我们内置药物LRA的活性，比目前临床开发的小分子更强大约10-100倍，从而使其成为解决艾滋病潜伏一种有前途的新一代候选药物。”

　　艾滋病毒的基因隐藏在其宿主中的一部分原因是，它们用紧密缠绕的DNA覆盖自己。一类药物——称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可解开这些DNA，被用于治疗各种疾病。虽然迄今这些抑制剂没有很好发挥作用，来激活潜伏的HIV，但是，它们可能与Smac类似物（包括SBI-0637142）相结合而发挥作用。

　　关键的问题是，它们是否能再度激活正接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者细胞中的病毒。研究人员将SBI-0637142与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（帕比司他）结合，发现有迹象表明，病毒已经再度觉醒，却没有触发免疫激活。

　　Chanda说：“我们预期，我们会看到一个协同效应，因为这些药物沿着平行的路径发挥作用。”

　　他们在接受LCL161和帕比司他联合治疗的患者中，看到了相同的结果，LCL161是一种Smac类似物，已经进入肿瘤治疗的阶段1和阶段2试验。Chanda说：“这是对HIV打出的组合拳，最终，一种鸡尾酒药物可能是治愈HIV所必需的。”

　　科学家希望与制药公司合作，开发这些分子，并在艾滋病毒潜伏的临床模型中进行评估，如果它们符合安全性和有效性标准，就将它们转入人体测试中。