四例儿童系统性红斑狼疮合并脑后部可逆性脑病综合征病例分析
1.病例资料
例1，女，16岁，因“水肿2个月”来北京协和医院(我院)儿科就诊。当地医院因大量蛋白尿、血尿，中度贫血，抗核抗体及抗双链DNA抗体阳性，考虑系统性红斑狼疮(SLE)，予泼尼松及环磷酰胺(CTX)治疗1个月，水肿及蛋白尿无明显缓解。
查体:血压135/90mmHg，库兴貌，双下肢及眼睑水肿。腹部稍膨隆，移动性浊音阴性，肝脾未扪及肿大，心、肺、神经系统查体未见异常。尿常规:蛋白＞3g•L－1，RBC1205•μL－1，异形RBC0．95;24h尿蛋白8．23g。Hb69g•L－1;血生化:ALB25g•L－1，总胆固醇11．4mmol•L－1，SCr112μmol•L－1，BUN10．7mmol•L－1;ESR36mm•h－1;补体C30．05g•L－1、C40．09g•L－1。抗核抗体1∶320，抗双链DNA抗体阳性。肾脏穿刺病理示狼疮性肾炎弥漫增生性(Ⅳ型)。诊断为SLE。予甲泼尼龙800mg•d－1×3d，CTX500mg×1d后，患儿出现头痛、视物模糊，血压130/85mmHg，神经系统查体未见异常。当日晚突然抽搐，表现为全面性发作，持续约5min。血压220/120mmHg，予硝普钠控制血压，继续口服泼尼松60mg•d－1。腰椎穿刺:CSF压力180mmH2O，常规及生化未见异常。头颅MRI示双侧顶、枕叶皮质及皮质下白质可见多发片状高T2信号，Flair为高信号，DWI为低信号。3d后血压降至130/80mmHg，继续CTX冲击治疗。7d后无头痛、视物模糊，未再抽搐。1个月后查头颅MRI示双侧顶、枕叶皮质及皮质下质多发片状长T2信号消失，符合脑后部可逆性脑病综合征(PRES)改变。
例2，男，16岁，5年前因面部蝶形红斑、蛋白尿、血尿、抗核抗体阳性和抗双链DNA阳性诊断SLE。肾脏病理提示狼疮性肾炎Ⅳ型。予糖皮质激素先后联合CTX、麦考酚吗乙酯、环孢素、羟氯喹治疗，狼疮性肾炎控制不佳。6个月前患儿出现血压升高、肾功能不全(尿毒症期)，口服倍他乐克、硝苯地平、氢氯噻嗪和哌唑嗪治疗，血压130～140/90～100mmHg，并予持续性不卧床腹膜透析。本次因“抽搐4次”来我院急诊，抽搐为全面性发作，每次持续2～5min，发作间期意识清晰，诉头痛，伴有恶心、呕吐。血压180/110mmHg，HR110•min－1，神经系统查体未见异常。SCr782μmol•L－1，BUN21．2mmol•L－1，电解质及血糖正常。头颅CT未见异常。急诊室再发抽搐1次，表现为全面性发作，意识丧失，予地西泮后缓解。
入我院后予硝普钠降血压，并调整腹膜透析方案，增加出量，减少糖皮质激素用量。补体C30．62g•L－1、C40.43g•L－1。ESR3mm•h－1。抗双链DNA抗体阴性。头颅MRI示双侧额顶枕叶、右侧颞叶多发高T2信号，DWI为低信号，MRA未见异常。患儿血压渐降至130/90mmHg，未再抽搐，头痛等症状3d后缓解，神经系统查体未见异常。2个月后复查头颅MRI示双侧额顶枕叶、右侧颞叶多发异常信号消失，符合PRES改变。未发现明显神经系统后遗症。
例3，女，13岁，因“水肿1个月”至我院就诊。当地医院因大量蛋白尿，考虑肾病综合征，予泼尼松口服。门诊查血压145/80mmHg，予卡托普利降血压。尿常规:蛋白≥3.0g•L－1，24h尿蛋白定量6．6g，抗核抗体及抗双链DNA抗体阳性，考虑SLE收住院。
入院第2天上午患儿前额持续性胀痛，血压135/85mmHg，伴视物模糊，予尼群地平;下午出现抽搐，表现为全面性发作，持续约3min，抽搐后仍意识不清，血压160/120mmHg，神经系统查体未见异常。改硝普钠降血压。查肝功能、肾功能、电解质和血糖均正常。头颅MRI示双侧颞枕交界区皮质下白质斑片状高T2信号，Flair为高信号，DWI为低信号。第3天患儿意识清楚，头痛缓解、视物模糊消失，未再抽搐。肾脏病理示狼疮性肾炎Ⅳ型，继予甲泼尼龙及CTX冲击治疗。1个月后复查头颅MRI示异常信号基本消失，符合PRES表现。
例4，女，15岁，主因“双下肢水肿2个月，抽搐伴意识不清1d”来我院就诊。患儿2个月前无明显诱因出现双下肢水肿，并出现肉眼血尿，伴乏力，当地医院血常规示WBC2．2×109•L－1，N0．66，Hb61g•L－1，PLT81×109•L－1;尿常规:蛋白(+++)，RBC满视野。24h尿蛋白2．8g，ALB22．5g•L－1，ESR68mm•h－1，补体C30．33g•L－1、C40．03g•L－1。ds-DNA阳性，ANA1∶1280。Coombs＇试验阳性。诊断为SLE，狼疮性肾炎，自身免疫性溶血性贫血。予甲泼尼龙40mg•d－1×40d，后改为泼尼松10mg，每日3次。水肿缓解不明显，尿常规仍有大量蛋白尿。10d前患儿出现血压增高，最高150/100mmHg，予倍他乐克、氨氯地平口服。2d前开始间断双颞部疼痛，视物模糊。1d前突发四肢伸直抽搐，伴双眼向上凝视、牙关紧闭、面色发紫，意识丧失，持续3min，血压160/90mmHg，发作后意识不清。至我院急诊，神经系统查体未见异常。肝肾功能、电解质及血糖正常。予硝普钠控制血压。头颅CT检查未见异常。
入院后ANA(+)S1∶1280，dsDNA(+)1∶20，ACL(－)。ESR31mm•h－1，补体C30．52g•L－1、C40．31g•L－1。尿常规:蛋白1．5g•L－1，RBC250•μL－1。ALB20g•L－1，24h尿蛋白4．42g。腰椎穿刺检查:CSF压力165mmH2O，常规和生化均正常。头颅MRI示双侧枕叶皮质以及皮质下白质斑片状高T2信号，Flair为高信号，DWI低信号。予控制血压，入院1d后患儿意识清晰，2d后头痛缓解、视力逐渐恢复。继予甲泼尼龙联合CTX冲击治疗。1个月后复查头颅MRI未见异常，符合PRES表现。
2.文献复习
以SLEOR"systemiclupuserythematosus")AND("posteriorreversibleencephalopathysyndrome"ORPRES)检索PubMed数据库，检索时间为1999年1月至2014年12月。初步检索到SLE合并PRES的英文文献70篇，其中涉及到儿童的病例报道11例，结合本文报道的4例，15例的临床表现如表1所示。
14/15例为女性。年龄最小8岁。从确诊为SLE至出现PRES的间隔中位时间为6个月(1个月至8年)。15例出现PRES时均有惊厥发作，14例为全面性发作，1例为部分发作继发全面性发作。10例伴头痛，7例出现呕吐，9例意识丧失，7例有视力障碍。
15例均有血压升高，最高220/120mmHg。12/15例有狼疮性肾炎，8例肾脏病理提示为Ⅳ型。13例接受糖皮质激素治疗SLE，其中例1、10、13和14为甲泼尼龙冲击治疗，PRES发生在冲击治疗的第3～6天;例1、8和12例接受CTX冲击治疗，PRES分别发生在冲击治疗后第2～10天;例9PRES发生在环孢素治疗1个月后;例15PRES发生在利妥昔单抗治疗2d后。例2和11PRES分别发生应用羟氯喹4和2年。
15例均行头颅MRI检查，以大脑后循环皮质下白质受累为主。11例提供了详细的MRI结果，最常受累的部位为枕叶(9/11)，其次为顶叶(7/11)，亦有小脑及脑干受累(2/11)。9/15例行腰椎穿刺，例11和15CSF生化检查示蛋白升高。2例行EEG检查未发现样放电，例11表现为脑电图背景活动异常，例9为弥漫性慢波。
12/15例予降血压治疗，10例予抗惊厥药物短期治疗。出现PRES时9例(1，3，4，8～10，12～14)SLE处于活动期，继予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，而6例非活动期的SLE患儿减停糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。15例神经系统症状均恢复(多于1周内)，随访均未遗漏神经系统后遗症。9例复查头颅MRI，颅内病变完全或基本消失。
3.讨论
PRES首先由Hinchey等报道，是以头痛、意识障碍、惊厥发作和视觉障碍为临床特征，伴有影像学可逆性的血管源性水肿的临床-影像综合征。随着影像技术的发展，该病的报道逐渐增多。引起PRES的疾病包括高血压、肾脏病和自身免疫性疾病等。
SLE患者出现PRES的机制目前认为有以下3方面，①快速血压升高超过了脑血流量的自动调节能力，导致脑血管舒张和血管源性水肿。SLE患儿常伴狼疮性肾炎可引起血压升高，肾功能不全和使用糖皮质激素导致的水钠储溜亦可引起血压升高。本文文献复习的15例均有血压升高，其中12例有狼疮性肾炎，2例出现肾功能不全，有文献报道狼疮性肾炎伴肾功能不全是SLE出现PRES的危险因素。高血压是导致SLE合并PRES的病因之一，但高血压的程度与PRES严重程度没有相关性。②免疫抑制剂可能损伤血管内皮，导致血浆从毛细血管壁渗出引起血管源性水肿。本文文献复习显示，6/15例予CTX或环孢素或利妥昔单抗治疗，这些药物均可损伤血管内皮，导致PRES。③SLE患儿自身抗体以及免疫复合物引起血脑屏障损伤也是导致PRES的原因，这也许可以解释部分患儿没有应用免疫抑制剂及糖皮质激素，仅血压轻度升高也可发生PRES。以上提示对于有狼疮性肾炎的SLE患儿血压升高时，尤其同时予大剂量糖皮质激素或CTX等免疫抑制剂治疗时，应警惕PRES的发生。
儿童SLE合并PRES的临床表现和成人相似，本文文献复习的15例病例均有惊厥发作，其他临床表现有头痛(10例)、意识障碍(9例)、视觉障碍(7例)和呕吐(7例)，与既往成人报道相比儿童惊厥发作更为常见，和其他原因引起的PRES相比临床表现无特殊。头颅MRI对PRES诊断尤为重要。最初报告显示受损区主要位于大脑后部区域的脑白质，随着报告病例的增多，大脑皮质亦可受累，受累区域还包括大脑前部、脑干、丘脑和小脑。本文文献复习的15例MRI显示，除主要累及大脑后循环皮质下白质外，也可累及枕叶、顶叶、小脑和脑干。CSF检查及EEG检查对于诊断SLE合并PRES无特异性，但能排除其他病因所致PRES。
尽管头颅MRI检查对诊断PRES提供了重要依据，但临床医生鉴别SLE患儿合并PRES和神经精神狼疮(NPSLE)仍较为困难，尤其是在疾病初期，因为两者临床表现重叠，均可有惊厥发作、头痛、意识障碍、视觉障碍和呕吐的表现。由于在PRES早期为可逆性的血管源性脑水肿，如误诊为NPSLE，予大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，可能会延误治疗造成永久性损害。因此对怀疑PRES的病例应详细采集病史，注意有无PRES发生的危险因素(如血压升高，应用甲泼尼龙、CTX、环孢素和利妥昔单抗等)，应及时行头颅MRI检查，观察有无典型血管源性水肿表现。此外PRES治疗后快速恢复的特点也可与NPSLE鉴别。
PRES早期为可逆性的血管源性脑水肿，如延误治疗会导致永久性脑损害。本文复习的15例患儿予降压、抗惊厥等基础治疗，处于SLE活动期的病例继予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，避免SLE病情加重;处于非活动期患儿减停糖皮质激素和免疫抑制剂。15例神经系统症状均恢复，未遗留神经系统后遗症。但需要注意的是，应选择起效快的静脉降压药物，同时监测血压，避免应用可能诱发SLE的药物，如肼苯哒嗪、卡马西平和苯妥英钠。