基因激活疗法可抑制小鼠肝损伤

　　洛杉矶加利福尼亚大学的化学家Hsian-Rong Tseng 说：“这是一项非常令人兴奋的工作，这将使转录因子传输到另一个不同的领域。”

　　我们的细胞产生超过一千个独特的转录因子，它们每一个都会结合到DNA的一个特定区域来提示基因的转录：从DNA创建 RNA模板来合成新的蛋白质。改变这些因子的活性将会增加抑制肿瘤生长或减少炎症的蛋白的生成，甚至将体细胞重新编辑为成熟细胞或新的细胞类型。与其它的永久性介绍DNA提高蛋白产量的基因治疗方法不同，该方法将分解转录因子并不给基因组留下持久的影响。

　　伯克利分校的生物工程师Niren Murthy认为，当转录因子是从外面而不是细胞内传递时，细胞具有关闭或破坏比较大的蛋白如转录因子等的方式。

　　如果一个转录因子进入一个细胞，它会消化在被称为溶酶体的废物处置器里，不会让它可以打开一个基因的核。他说：“这仍然是尚未解决的一个大问题”。他还指出，蛋白质中的转录因子在化学修饰方面是特别敏感的。将她们与有用的能够与细胞受体或渗透膜相互作用的分子相结合，往往意味着改变它们的化学结构来使它们不再起作用。

　　2011年，Tseng’s 团队发现一种将繁琐的转录因子转入无明显化学结构改变的细胞中的新方法。通过将一个转录因子附加到一段包含相同序列的DNA环上，这意味着在细胞内可识别，然后用一个带正电荷可以穿透细胞膜的纳米粒子将其包装，它们能将这些蛋白质传输到培养皿中的人体细胞。

　　在新的研究中，Murthy和同事们建立了这个附加转录因子到一块DNA的基本结合概念，但他们把DNA用作一个支架来支撑其它几个派上用场的转录因子的旅程的分子。这个新的被他们称为DNA组装重组转录因子（DART）复合体，包括可以破坏细胞的溶酶体膜的两个化学链。它们被糖分子覆盖，这些糖分子能够阻止它们起作用直到DART被困在高度酸成分的细胞器中。这些糖的初步目标是通过与表面受体的相互作用来针对肝细胞的DART。

　　康涅狄格大学的毒理学家José Manautou说：“这些研究成果是相当巨大的，治疗可能对对乙酰氨基酚过量的患者有价值，但这些患者通常在服用后一天而不是一小时到达医院”。Murthy的团队现在正在观察该治疗是否可以扭转目前的包括慢性肝脏疾病影响的损伤。

　　Murthy的团队没有立即计划针对其它的组织。这项研究中他们所使用的糖具有破坏膜和靶向肝脏的双重目的。他认为：“理论上，你可以用肽和抗体做这项工作，但化学行为将变得更复杂”。

　　Tseng继续采用他自己提出的转录因子传递方法将体细胞转化为干细胞，非常热心DART策略。“我们一直在努力试图找到一个应用该转录因子传递故事的好的方式，在这个阶段，我想不出更好的东西”，他说。但他警告说，蛋白质本身是非常昂贵的，这使转录因子疗法的使用增加了额外的压力。他还指出：“如果结果很理想，那么成本可能不是问题，但需要找出除了肝损伤外的关键的应用程序”。