基因疗法治愈小鼠肺纤维化！

　　特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis）是一种潜在致命疾病，在概念上，激活端粒酶可治疗肺纤维化。西班牙国家癌症研究中心的端粒和端粒酶组（CNIO）首次在活体动物身上证明，通过基因疗法延长端粒确实是肺纤维化的有效治疗方法。

　　文章一作Maria A. Blasco指出，这项研究结果预示着肺纤维化并非无药可救，未来它可能被视为一种衰老相关疾病。

Paula Martínez（左）和 Maria A. Blasco（右）

　　“唯一获批的肺纤维化治疗药物至今仍无明显疗效，”文章共同一作Paula Martínez说。“因为它们的目标旨在症状，而非纤维化的根本原因。我们的治疗策略是基于纠正患者肺纤维化的分子原因，即细胞端粒短，唯一有能力恢复端粒长度、修复肺组织损伤的酶是端粒酶。”

　　端粒是位于每个染色体末端的蛋白质结构，当细胞分裂时，它们保护染色体的完整性。端粒就像一顶量身定做的“帽子”，只有在足够长时才能发挥保护作用，端粒过短时，受损细胞就会停止分裂，阻止组织再生。

　　端粒变短不仅跟衰老有关，还会导致严重疾病，例如肺纤维化。

　　纤维化的肺组织充满疤痕，机体呼吸能力逐渐丧失。众所周知，环境毒素是肺纤维化的重要起源，但是鲜为人知的是，这种疾病势必伴随着端粒损伤。不管是否出于遗传因素，肺纤维化患者的端粒都很短。当端粒变得太短时，受损的细胞就会激活“修复程序”，致使瘢痕形成，导致组织纤维化。

　　决定性的动物模型

　　使用最广的肺纤维化模型采用博莱霉素（bleomycin），试图重现外界环境造成的损害诱导动物损伤，但是利用这种方法创建的动物模型病情通常在几周内就会得到缓解，因为它们的端粒并没有缩短。

　　大约五年前，CNIO端粒和端粒酶课题组决定创建一个忠实再现人类疾病发展的肺纤维化动物模型。2015年，模型构建成功，此后他们研究目标转向：建立基于端粒酶激活的有效治疗策略。

　　根据他们最新发表在《eLife》的这篇文章，利用基因疗法，将端粒酶基因导入小鼠肺细胞，治疗后仅3周，疾病小鼠的肺功能得到明显改善，炎症和纤维化明显减少，治疗后2个月，纤维化全面改善或消失。

　　研究人员通过改良一种对人类无害的载体病毒装载端粒酶基因，然后将这些载体注入动物体内，这些动物只接受了一次单剂量注射纤维化进程就得到了逆转，表明端粒酶基因疗法对改善人类患者疾病可能同样有效。

　　“这个策略非常鼓舞人心，”基因疗法专家Fàtima Bosch说。“尽管还未达到临床水平，但是本研究已经采用了适合人类疗法的基因治疗载体，距离人类应用更近一步。”

　　自2012年起，Blasco和她的团队就开始用端粒酶处理小鼠，这些小鼠不仅活得更长而且更健康，他们的目标是通过端粒酶策略治疗衰老相关疾病和端粒综合征。目前，他们已经在心肌梗塞、再生障碍性贫血和肺纤维化方面取得了积极进展。