基因调控顶尖牛人Science发表重要新成果

　　人类基因组中约有2万个基因，并非所有基因在全部细胞中总是能获得利用。在任何一个特定时刻，细胞都只将其约一半的基因转变为蛋白质。在这些活化基因中，大约75%的受到 “RNA聚合酶停顿”过程的调控。这一重要的基因调控形式发生于转录酶停顿于基因的起始端时。就像比赛开始之时的赛跑者，这一分子机器做好了出发的准备，只是在等待裁判的信号。

　　在发表于12月11日《科学》（Science）杂志上的一篇论文中，洛克菲勒大学的研究人员及合作者们描述了一个至关重要的调控因子帮助重启了停顿的RNA聚合酶。这项研究可帮助解释一些最有前景的新抗癌疗法在细胞中起作用的机制，并有可能推动未来的药物开发。

　　领导这一研究的是洛克菲勒大学生物化学和分子生物学实验室主任、美国科学院院士、拉斯克奖获得者Robert G. Roeder教授。Roeder率先发现了3种负责阅读DNA密码的RNA聚合酶，并揭示了转录非同寻常的复杂性。在基础分子生物学教材中，只要提到真核 基因转录，所引用的参考文献许多出自Roeder教授 ，他是真核生物基因转录调控方面的顶尖专家。

　　人类是由200多种不同类型的细胞所构成，一套特异的基因活化定义了从一种细胞类型转变为另一种细胞类型。就像健康细胞和白血病细胞激活了不同的基因一样，皮肤细胞利用了一些不同于神经元的基因。

　　由于基因调控如此重要，细胞利用了高度复杂、多步骤过程来将编码在我们DNA中的基因转变为蛋白质。在最早期的一个步骤中，一个叫做RNA聚合酶II的分子机器沿着基因飞驰，将DNA碱基转录为信使RNA，之后信使RNA可被翻译为蛋白。

　　十多年前，研究人员发现RNA聚合酶II可以停顿在基因的起始端。

　　共同第一作者、Roeder实验室博士后Ming Yu说：“在任一特定的时刻大多数细胞都只利用了它们2万基因中大约一半的基因。RNA聚合酶II停顿于大约70%这样基因处，使得它成为细胞一种极其重要的基因调控形式。”

　　在近期的研究中，该研究小组试图确定释放停顿聚合酶的新调控因子。他们鉴别了由6个蛋白组成的一个复合物PAF1C，它对于聚合酶启动穿过这一基因至关重要。

　　Roeder说：“在过去，研究人员认为PAF1C是在转录的较晚期发挥功能，但我们发现了这一复合物在刚刚开始时在释放做好准备的转录机器中所起 的新作用。”在一些实验中他们降低了细胞中PAF1C的水平，这一研究小组发现RNA聚合酶II无法释放，仍然停顿于基因起始点。

　　延时的停顿会对基因表达造成显著影响。Ming Yu说：“我们发现降低PAF1C可以影响RNA聚合酶II在5,000多个基因上的停顿。这转而导致了许多基因表达水平发生显著改变。”

　　根据研究人员所说，这项研究工作的意义超越了了解基因调控机制。几种已进入临床试验阶段的有前景的抗癌疗法（尤其针对某些白血病），抑制了聚合酶停 顿的关键调控因子。Roeder说：“我们的研究进一步探究了这些抑制剂的作用机制。有可能这一知识将推动开发出更具特异性的抑制剂，通过靶向聚合酶停顿 和释放其他的方面来对抗癌症。”