复旦大学李小英等发现2型糖尿病的潜在治疗靶标

　　内质网（ER）应激在诸如肥胖症和2型糖尿病（T2DM）等代谢性疾病中起着重要作用，但是其潜在的机制和调控途径尚待阐明。

　　2019年10月8日，复旦大学中山附属医院李小英及XiongXuelian共同通讯在PNAS上发表题为“SustainedER stress promotes hyperglycemia by increasing glucagon action through thedeubiquitinating enzyme USP14”的研究论文，该研究显示了内质网应激诱导的葡萄糖稳态破坏的机制，并提出USP14作为针对T2DM的潜在治疗靶标。

　　2型糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能受损，已有研究提出内质网应激（ERS）是导致糖尿病、IR和肥胖发生的主要途径。内质网应激是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞其病理状态。多种因素可以打破内质网的稳态，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠，进而触发内质网应激。适度的内质网应激起适应性的细胞保护作用，过高和持久的内质网应激则会激活特有的凋亡通路导致细胞凋亡。内质网应激通过影响胰岛细胞的功能，促使胰岛β细胞凋亡及参与胰岛素抵抗介导2型糖尿病的发生和发展。

　　研究人员通过将瘦小鼠的慢性低度ER应激诱导至与高脂饮食（HFD）喂养的肥胖小鼠相似的水平，并发现由于增强的肝糖原异生而促进了高血糖症。并且持续的ER应力上调了去泛素化酶泛素特异性肽酶14（USP14），从而增加了3'，5'-环单磷酸反应元件结合（CREB）蛋白（CBP）的稳定性和水平，从而增强了胰高血糖素的作用和肝糖异生。肝脏中USP14的外源性过表达显着增加了肝葡萄糖输出。与此相一致，USP14的肝脏特异性敲除消除了内质网应激对葡萄糖代谢的影响，并且改善了肥胖小鼠的高血糖症和葡萄糖耐受不良。

　　内质网（ER）应激在肥胖和2型糖尿病（T2DM）中起重要作用，在机制和调节途径上存在争议。该研究发现，由于通过泛素特异性肽酶14（USP14）诱导增强的肝糖异生，瘦小鼠的慢性低度内质网应激可促进高血糖症，从而增加了腺苷3'，5'-环一磷酸反应元件的稳定性结合蛋白可增强胰高血糖素作用和肝糖异生。肝脏中USP14的过表达显着增加了肝葡萄糖输出。USP14的肝脏特异性敲除消除了ER应激对肥胖小鼠的葡萄糖代谢，改善的高血糖症和葡萄糖耐受不良的影响。研究结果表明内质网应激引起的葡萄糖稳态破坏的机制，并提出USP14作为针对T2DM的潜在治疗靶标。

　　参考消息：

　　https://www.pnas.org/content/early/2019/10/07/1907288116/tab-article-info