发布时间:2016-09-27 11:09 原文链接: 复旦大学研究人员寻找与肥胖相关遗传密码

  肥胖,是现代社会面临的重大健康挑战。遗传学家们则将寻找到与肥胖相关的基因作为目标。

  近期,在国家自然科学基金项目(项目编号:81570756、81170789)等资助下,复旦大学生命科学学院教授吴晓晖与许田合作,用自行研发技术获得的突变小鼠资源,发现了一种G蛋白偶联受体“Gpr45”与肥胖发生相关,并深入阐明了其如何作用于中枢神经系统而导致肥胖。这项研究在学术期刊《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)发表。

  以“转座子”插入为基础

  作为一名遗传学研究人员,吴晓晖一直关心与肥胖有关的遗传现象。“几百万年以来,人类在进化中适应了经常出现的饥饿,积极地将食物转变成脂肪储存起来。”吴晓晖看到,“当生活水平提高后,很多人不由自主地胖了起来。”

  多年来,吴晓晖带领课题组一直致力于寻找与肥胖相关的基因,这项工作离不开动物模型的开发。2005年,他与许田课题组利用飞蛾体内一种被称为piggyBac的“转座子”插入小鼠基因组中,首创了高效实用的哺乳动物转座子系统。

  “转座子是一小段DNA,可以在基因组里自由跳跃形成新的突变。”吴晓晖告诉《中国科学报》记者。当时,《细胞》(Cell)杂志在封面报道了这一重要进展。

  在最近这项研究中,吴晓晖和同事们则以piggyBac转座子插入诱变小鼠为基础,筛选体重和体脂含量异常的基因突变。他们从408个基因突变的小鼠中新发现了5个肥胖品系。这意味着,研究者们新发现了5个与肥胖相关的基因。G蛋白偶联受体Gpr45便是其中之一。

  深入探索Gpr45

  接下来,研究人员选择了G蛋白偶联受体Gpr45开展深入研究。“G蛋白偶联受体是一大类细胞表面蛋白,结合各种细胞外信号分子而改变细胞状态。市面上超过30%的药品是针对这一类蛋白研发的。”吴晓晖说。这项研究之初,他们就瞄准了G蛋白偶联受体作为疾病干预靶标的潜力。

  进一步地,吴晓晖带领团队开展了一系列实验,发现Gpr45可以调控能量代谢信号分子“阿黑皮素原(POMC)”的特异表达,并影响机体能量代谢。Gpr45失活引起POMC表达量和POMC神经元活性降低,小鼠代谢减缓。

  “这和我们之前的印象不同,这些小鼠并不是因为吃得多而胖起来,更像是‘喝凉水都会胖’的那种类型。”吴晓晖表示。

  由于代谢减缓,突变小鼠消耗的氧气、产生的二氧化碳都比正常小鼠少,也更难在寒冷时有效维持体温。研究人员们观察到,正常小鼠在4摄氏度放置2个小时后仍然能维持正常生命活动。而突变小鼠的体温则降到了危及生命的程度。这些事实提示突变小鼠摄入的能量更容易转化成脂肪储存起来。

  Gpr45的表达集中于脑部,脑室注射POMC产物的类似物能抑制Gpr45突变小鼠的肥胖。吴晓晖对此形象地形容,Gpr45对肥胖的影响是让小鼠的“脑子出了问题”。

  “基金申请公平、简单”

  在同行专家看来,这项研究成果不仅显示Gpr45是能量代谢的重要调控分子,为进一步研究肥胖的分子机制提供了新视角,也为探索有效肥胖干预方法提供了有吸引力的新候选靶点。

  吴晓晖表示,目前,所有的工作都是在小鼠身上开展的,下一步还需要继续围绕人的肥胖基因开展实验。同时,科学家也尚未寻找到Gpr45调控信号,作为“孤儿受体”的Gpr45究竟如何工作,也是需要深入研究的课题。

  在吴晓晖的科研生涯中,国家自然科学基金一直是一位重要的“小伙伴”。2012年以来,他两次获得国家自然科学基金委员会医学科学部“疾病动物模型”项目资助,实验室开展的肥胖等疾病动物模型和疾病机理研究奠定了良好基础。让吴晓晖感受最深的一点,便是科学基金的公平和简单。“申请者为申请课题本身花的精力并不多,我们可以更专注地投入到科研中去。”他指出,“同时,逐年增长的资助额度也让科研人员有了更广阔的空间。”

相关文章

G蛋白偶联受体动态激活机制研究获进展

近日,中国科学院精密测量科学与技术创新研究院科研人员在G蛋白偶联受体动态激活机制研究方面取得进展。该研究集成全原子分子动力学模拟和核磁共振技术,解析了毒蕈碱型乙酰胆碱受体从非激活态向完全激活态转变的动......

上海药物所解析亲吻素受体配体识别与下游G蛋白招募机制

1996年,亲吻素(kisspeptin)被发现。当科学家发现kisspeptin通过与其受体KISS1R结合并激活来发挥作用时,它的生理重要性才显现出来。KISS1R信号通路被认为是下丘脑-垂体-性......

发现非典型G蛋白信号转导调节因子同源结构域

中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组通过结构生物学研究,在分选转运蛋白(SNXs)中发现了一类新型的非典型G蛋白信号转导调节因子(RGS)同源结构域(RGShomology,RH)。相关研究......

5羟色胺家族部分受体的配体识别和G蛋白选择调控机制

G蛋白偶联受体(GPCRs)是真核生物中最大的一类膜蛋白,在感知胞外信号和介导胞内信息转导中发挥了重要作用,并参与调控多种生理过程,与人类疾病密切相关,是重要的药物靶标蛋白家族。GPCR与第二信使环磷......

激活态多巴胺受体D1R和D2R配体选择性和G蛋白选择性机理

单胺类神经递质是广泛分布在人体内的一类化学信号分子,包括多巴胺(dopamine,DA)、肾上腺素(adrenaline)和五羟色胺(serotonin,5-HT)等,这些信号分子共同调控人体内包括情......

研究揭示人胰高血糖素受体的G蛋白特异性识别机制

G蛋白偶联受体(GPCR)在细胞信号转导中起重要作用,并作为多种疾病的重要治疗靶标。与细胞外激动剂结合后,GPCR通过招募不同的G蛋白(Gs、Gi和Gq等)刺激各种信号通路以介导多种生理功能。GPCR......

研究揭示G蛋白选择调控机制

中国科学院上海药物研究所吴蓓丽、赵强研究团队与中国科学院生物物理研究所孙飞、澳大利亚莫纳什大学DeniseWootten研究团队合作,在G蛋白偶联受体(GPCR)结构与功能研究领域取得突破性进展:解析......

研究发现胰高血糖素受体结构揭示G蛋白选择调控机制

近日,中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组与中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和澳大利亚莫纳什大学DeniseWootten研究组合作,在G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledr......

抛开贸易站中美科学家合作助力助玉米增产

中美研究人员参与的一个团队近日在美国《国家科学院学报》上报告说,他们成功解析了玉米细胞一个重要信号开关分子——G蛋白对玉米发育及免疫信号的双重调控机制,为提高玉米产量提供指导。图片来源于网络G蛋白是对......

研究揭示多肽与G蛋白偶联受体配对的信号系统

近日,澳大利亚莫纳什大学等科研机构的科研人员在Cell上发表了题为“DiscoveryofHumanSignalingSystems:PairingPeptidestoGProtein-Coupled......