复旦大学雷群英揭示肿瘤代谢信号调控新机制

　　3-磷酸甘油醛脱氢酶（Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase,GAPDH）是一种至关重要的糖酵解酶，与许多的人类癌症相关联。来自复旦大学的研究人员在新研究中证实，响应葡萄糖信号GAPDH通过第254位赖氨酸（Lysine 254）乙酰化促进自身活化，推动了细胞增殖和肿瘤生长。这一研究发现发表在12月21日的《生物化学杂志》（JBC）上。

　　论文的通讯作者是复旦大学上海医学院的雷群英（Qun-Ying Lei）教授。其2006年加入复旦大学，目前研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。发表SCI论文20余篇。

　　细胞的能量主要来自糖酵解和线粒体的有氧氧化，细胞活性与能量状态密切相关。上世纪20年代，德国生化和生理学家Otto Warburg提出了著名的“Warburg效应”学说：即使在氧充足的条件下，肿瘤细胞仍偏好于采用糖酵解的方式进行葡萄糖代谢，而不是产生ATP效率更高的线粒体氧化磷酸化作用方式。恶性肿瘤中常常出现葡萄糖摄取量增高、糖酵解增加和乳酸堆积现象。在大多数的人类癌症中都可观察到糖酵解酶的水平显著提高。

　　GAPDH是糖酵解中的一种关键酶，催化3-磷酸甘油醛转变为1,3-二磷酸甘油醛，同时以NAD+为受氢体生成NADH。GAPDH高度保守，一直以来被认为是仅存于细胞质中的管家基因产物，在同种细胞或组织中表达量恒定，因此被广泛用作细胞质蛋白标准化的内参。

　　但是近年来，越来越多的研究表明GAPDH在细胞核、细胞质、生物膜上均有定位。在糖酵解功能之外还有多种功能，如在tRNA出核、mRNA稳定性、DNA损伤修复、组蛋白表达、TNF-α核酶活性、凋亡及及年龄相关神经退行性疾病、微管聚合、小分子物质相互作用、细胞保护、膜融合和膜转运等方面均有调节作用。GAPDH的各种功能受到寡聚化、翻译后修饰以及亚细胞定位的调控。

　　蛋白质乙酰化是一种可逆的翻译后修饰，近年来的研究证实其广泛的参与了许多细胞过程的调控。此外，一些乙酰化蛋白质组学研究报告称，发现有2000多种潜在的乙酰化非细胞核底物。包括GAPDH在内的糖酵解相关酶都在肝脏中发生了乙酰化。

　　在这篇新文章中，研究人员证实响应葡萄糖GAPDH第254位赖氨酸（Lysine 254）乙酰化提高了自身的活性。并且GAPDH (K254)乙酰化可通过乙酰转移酶PCAF和脱乙酰酶HDAC5进行可逆性调控。当研究人员采用谷氨酰胺替代K254时，发现其可以破坏GAPDH支持细胞增殖和肿瘤生长的能力。

　　新研究揭示了，通过乙酰化作用调控GAPDH酶活性的一种新机制，以及它在细胞调控中的关键作用。