大牛们Cell提出提高癌症免疫疗法作用的全新见解

　　在最新一期（9月8日）Cell杂志中，来自美国加州大学洛杉矶分校，德州大学MD安德森癌症中心，以及哥伦比亚大学医学中心的三组研究人员分别提出了新的见解，解析了多种癌症免疫疗法的作用机制，指出多个已获批免疫疗法药物的优势和安全性，这也许能回答我们一些亟待回答的问题：为何癌症免疫疗法只对少部分人有效？如何选择合适自己的癌症免疫疗法？

　　德州大学MD安德森癌症中心的James P.Allison是癌症免疫疗法的先驱之一，也被称CTLA-4抗体“Yervoy之父”。基于Allison教授的发现，2011年，首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）获FDA批准上市，用于治疗黑色素瘤，挽救了无数癌症患者生命。2015年Allison荣获了拉斯克奖，不少人认为拉斯克奖作为诺贝尔奖的风向标，也许Allison荣获诺贝尔奖就在不远的将来。

　　在最新这项研究中，Allison教授研究组发现阻断T细胞上两种不同免疫检查点的癌症免疫疗法：CTLA-4抗体和PD-1抗体，是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。虽然这两者都会靶向exhausted-like CD8 T cells亚型，但抗CTLA-4诱导了ICOS+ Th1-like CD4 T细胞扩增。

　　同时研究组成员也指出这也解释了为何这两种疗法联合使用要比单独使用更有效。

　　作为最早上市的免疫检查点抑制剂，Yervoy（Ipilimumab）的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白CTLA-4的活性，恢复免疫系统对抗癌症的能力。Ipilimumab最早于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。而Pembrolizumab（商品名：Keytruda®）是2014年美国FDA批准的第一个PD-1单抗，这是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡1（PD-1）提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。从机制上来说，pembrolizumab作用于检查点，是检查点抑制剂，肿瘤可以激活体内自身免疫的天然保护性反应，即检查点，从而阻止细胞毒性T细胞，而这种药物抑制检查点，从而允许T细胞攻击肿瘤。

　　研究人员分析了经CTLA-4检查点抑制剂或PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞，共包括33个表面标志物和10个细胞内标志物。在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性较差的另一癌症模型中，他们发现CTLA-4检查点抑制剂和PD-1检查点抑制剂两种药物通过促进相同的T细胞浸润发挥作用。因此，它们的细胞机制似乎与肿瘤特征无关。同时在对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，抗PD-1和抗CTLA-4治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的一致。

　　而在前后分别进行CTLA-4阻断治疗和接受了PD-1阻断治疗的患者中，研究人员发现在接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗前，响应者和非响应者之间没有免疫生物标志物差异，但当治疗开始后，响应者肿瘤中杀伤T细胞的密度明显更高。这将有助于帮助科学家们更深入的了解这两种免疫疗法的作用机制。

　　在另外一篇文章：NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer中，来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现利用NF-κB的化学抑制剂，能提高免疫检查点抑制剂的治疗疗效。