大象为啥不生癌症？秘密在基因组里

　　今年的诺贝尔化学奖让我们对DNA损伤修复的研究有了一些认识，知道DNA损伤非常容易发生，但是生物进化获得了能修复这些损伤的系统。尽管如此，在多细胞生物大量DNA损伤和修复过程中，仍然无法完全避免出现DNA发生突变的后果，这些突变大多数情况下容易带来肿瘤等恶劣后果。

　　如果所有细胞都存在类似的DNA出错或癌变几率，那么与人和鼠类相比，鲸鱼和大象这种细胞数量更巨大的动物，发生癌症的几率应该更高。但是奇怪的是，癌症发生率和动物身体质量没有正相关关系。鲸鱼和大象发生癌症的几率反而非常低。这种体重和癌症几率不符合逻辑的现象被称为Peto悖论，因为这一现象是英国牛津大学流行病学家Richard Peto在1970年代发现的。生物学家认为，导致这种结果的原因是大型动物获得了更多预防癌症发生的能力。根据最近2项研究，大象确实有更多对抗肿瘤的基因。

　　1. Abegglen, L. M.et al. J. Am. Med. Assoc.http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13134 (2015).

　　2. Sulak, M. et al. Preprint at bioRxiv http://dx.doi.org/10.1101/028522 (2015).

　　Peto指出，癌症发生率和寿命与动物平均体重没有关系。所有动物细胞的大小类似，按照简单的数学规律动物体重越大，细胞数量约多，大型动物和长寿动物的细胞的分裂次数应该比小动物和寿命短的多很多。细胞基因发生突变和分裂次数相关，那么长寿动物和体重大的动物发生癌症的几率应该更大。

　　最新这两篇文章报道给Peto悖论提供了一种解释，大象基因组拥有高达20个拷贝p53基因。而人类和气体哺乳动物只有1个拷贝。

　　p53基因是著名的抑癌基因。p53基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动细胞凋亡过程，使这个死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。p53是重要的肿瘤抑制基因，在1979年被首次报道。人们最初认为p53基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。

　　三年前，盐湖城犹他大学儿童癌症学家Joshua Schiffman在一次进化生物学学术会议上第一次听到Peto悖论，亚利桑那州立大学Carlo Maley介绍了他发现非洲大象基因组有更多P53基因。

　　Schiffman是儿童癌症治疗专家，他非常熟悉P53基因，因为他治疗的患者就是因为P53基因发生突变导致的癌症。听了Maley关于大象基因的研究，他想能否通过研究大象找到治疗人类癌症的线索。于是他和Maley联手，并请盐湖城动物园帮助提供一些大象血液，研究大象血液中的P53蛋白是否会影响其他哺乳动物肿瘤细胞。

　　就在同一个时间，大约2012年6月，芝加哥大学进化遗传学家Vincent Lynch也正在准备一次关于Peto悖论的报告，他对这一现象产生了兴趣，他检索发现大象基因组中竟然有20个p53拷贝。

　　两个小组独立发表了他们的发现，Schiffman小组在美国著名的JAMA杂志，Lynch的论文发表在bioRxiv.org预印网站上，现在正接受eLife的评审。

　　首先对动物园内保留的从条纹草老鼠到大象等36类哺乳动物的尸体标本进行解剖，Schiffman小组先证明了体重和癌症发病率确实没有关系，其中大象发生癌症的几率只有3%。研究发现，大象细胞能产生更多p53蛋白，大象血液细胞对辐射导致的DNA损伤极其敏感。与人类细胞相比，大象细胞非常容易因为DNA损伤启动凋亡自杀程序。Schiffman认为，大象所以不容易发生癌症，是因为大象细胞更多利用自杀，而不是利用DNA损伤修复，来维持组织的健康。看来自杀比勉强活下来更有利于整体健康。这里突然想到，大象有象冢，当大象感觉到自己快死时，会自己到象冢等死，这是否和p53这种自杀基因有关？

　　利用取自圣地亚哥动物园的非洲和亚洲象皮肤细胞，Lynch小组也发现了类似现象。他们也发现有另外两种哺乳动物，海牛和岩狸也有超过12个TP53基因拷贝，但是Lynch认为只有大象有这种效应可能与体重有关系。当然也可能存在其他原因。

　　英国癌症生物学家Mel Greaves认为，TP53不可能是唯一因素。大象这种大型动物相对比较懒惰，这样造成代谢率和细胞分裂速率变慢，这种保护机制并不能解决所有问题，假如大象也有抽烟或不良饮食等恶劣生活习惯，是不是也能避免癌症的发生。言外之意，人类癌症发生的原因很多，基因和遗传因素只是一个方面，恶劣的生活习惯和恶劣的生活环境，也必须重视。