头孢哌酮钠的副作用主要包括胃肠道反应、皮肤反应、血液系统反应以及其他不良反应。
胃肠道反应：使用头孢哌酮钠时，最常见的副作用是胃肠道反应，其中腹泻（稀便）、腹痛、恶心和呕吐最为常见，发生率在3.6%～10.8%之间。
皮肤反应：部分人可能对头孢哌酮钠产生过敏反应，表现为斑丘疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多和药物热，发生率在0.8%～1.3%之间。
血液系统反应：长期使用头孢哌酮钠可能导致可逆性中性粒细胞减少症，这是一种白细胞减少的病症。部分患者可能对直接库姆斯试验呈阳性反应，血红蛋白及红细胞压积的降低、嗜酸粒细胞增多和血小板减少现象也有报道。
其他不良反应：少于1%的患者可能出现头痛、发热、注射处疼痛、寒颤等不良反应。
实验室异常现象：谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶或血胆红素有一过性的升高，尿素氮及肌酐增高的情况也有报道。
局部反应：肌内注射时，头孢哌酮钠耐受性良好，但偶尔会出现一过性的疼痛。通过静脉插管输注时，有些患者可能会有输注部位静脉炎。