如何增强癌症免疫疗法？Science封面文章出新招

　　T细胞负责抵御病原体感染、肿瘤形成，同时也是肿瘤免疫疗法调动的主要细胞。但是，癌细胞很狡猾，有多种逃避免疫系统筛查、攻击的技巧。

　　所以，即便是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，抗肿瘤效应细胞，包括杀伤性T细胞）存在，肿瘤也依然会继续生长、扩散。这主要与TIL细胞会功能性衰竭或者对肿瘤无反应有关，在肿瘤微环境中，免疫细胞会缺氧、缺乏营养物质、受肿瘤细胞抑制，这些情况都会导致抗肿瘤功效不佳。

　　如何让免疫细胞更有活力、促进肿瘤免疫疗法（例如CAR-T，PD-1/L1等）的功效？3月29日，《Science》期刊发表了一篇最新文章，揭示了即便有抗癌免疫细胞，肿瘤依然继续生长的一种机制。这为提高癌症免疫治疗效果提供了新思路。

这篇新研究是Science最新一期的封面文章（图片来源：Science）

　　奇妙的“钾离子”

　　来自国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心（CCR）的科学家们发现，垂死的癌细胞会释放钾离子（potassium），这一高浓度的化合物会损害T细胞的代谢和营养摄取，导致其进入饥饿状态从而“罢工”。

　　但是，奇妙的是，高水平的钾离子同时又会让T细胞的表观遗传学修饰发生变化，使其保持“干细胞的特性”。也就是说，在肿瘤中，这些类似干细胞的T细胞（stem-cell-like T cells）只会不断自我复制，但是无法进一步分化、成熟形成杀伤性T细胞。

　　这意味着，即便有T细胞存在，但是因为“干细胞特性”，肿瘤并不会受到攻击，从而继续发展。这或许可以解释“癌细胞为什么会在T细胞的攻击下继续生长”了。

　　研究人员推测，利用这一“干细胞特性”，有望提高癌症免疫疗法的效果。

研究团队以“Waddington valley”描述自然条件下T细胞分化（左边），以及钾离子环境中T细胞保持“干细胞特性”（右边）的示意图（图片来源：Science）

　　提高癌症免疫疗法的“秘钥”

　　目前，免疫疗法已经为癌症患者带来了积极的希望，特别是一些晚期患者实现了完全缓解。但是，癌症免疫疗法的响应率只有20-30%，许多患者体内的肿瘤对疗法没有反应，科学家们正在努力寻找原因。

　　此外，一些免疫疗法，例如CAR-T和免疫检查点抑制剂，会受到T细胞寿命的限制。肿瘤内的抗癌T细胞会“耗尽”并死亡。所以，研究人员正在探索如何帮助用于免疫治疗的T细胞维持更长的时间，甚至于促使它们复制、扩增。

　　现在，“钾离子”的出现让大家看到了希望。在这项新研究中，CCR医学博士Nicholas Restifo带领团队发现，高钾离子环境下培养的T细胞同样拥有“干细胞特性”。

　　更重要的是，当研究人员从肿瘤（实验室培养）组织中提取出这类T细胞，将其注入患者体内（类似于过继性T细胞转移策略）。结果显示，这类“干性”T细胞可以在体内发育成熟为杀伤性T细胞，进而对抗癌症。

　　而且，相比于生活在正常水平钾离子中的T细胞，生活在高浓度钾离子环境下的T细胞能够更好地缩小小鼠体内的原发灶和转移性黑色素瘤。

　　研究人员还发现，当暴露于高浓度的钾离子中，无论是从患者肿瘤组织中提取的T细胞，还是遗传改造的抗肿瘤T细胞，都能够持续生长，且改善免疫疗法的效果。

　　最后，研究团队证实，当他们使用特定药物来模拟钾离子对T细胞的影响时，这些药物同样可以提高T细胞继续生长、消除肿瘤的能力。这意味着，这些药物能够诱导T细胞的“干细胞特性”，从而作为增强癌症免疫疗法的策略。

　　Nicholas Restifo表示，他们正在利用T细胞的干细胞特性来对抗癌症。他相信：“这项研究有助于我们更好地了解癌症免疫疗法，同样也为达成更好、更持久的疗法提供线索。”

　　End

　　参考资料：

　　1）T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism

　　2）Harnessing T-cell 'stemness' could enhance cancer immunotherapy