1 病例报告
例 1，孪生姐妹之姐，32 岁，因孕 37+6 周，血小板升高 5+ 月， 下肢静脉血栓 4+ 月于 2017 年 8 月 31 日入院。孕妇贫血">地中海贫血 基因: —SEA /αQS α，βN /βN，定期输血至 12 岁。2010 年因巨脾、胆 囊炎行脾+胆囊切除术。G1 P0，末次月经 2016 年 12 月 9 日， 2017 年 1 月 24 日在本院行早孕 B 超检查，证实宫内早孕、存活， 符合孕周。孕期规律产检。家族史无特殊。入院 5+ 月前( 孕 13+5 周) 因 PLT 457×109 g /L 予阿司匹林 75 mg，每日 1 次治疗。 孕期 PLT 波动在( 450 ～ 500) ×109 g /L。入院 4+ 月前( 孕 17+6 周) 因左侧腘静脉、小隐静脉、胫后静脉血栓形成，予那屈肝素 钙 0. 4 ml，每日 2 次治疗。治疗期间牙龈出血，自行停药。入 院 3+ 月前( 孕 21+5 周) 因左侧腘静脉血栓复发住院，予那屈肝 素钙 0. 4 ml，每日 1 次治疗，症状明显缓解，治疗期间偶有牙龈 出血，继续规律抗凝治疗。孕 22+2 周查蛋白 S 活性 24. 5%，蛋 白 C 活性 59. 3%。入院 2+ 月前查糖耐量实验( OGTT) ( 3. 56 mmol /L－8. 74 mmol /L－8. 72 mmol /L) ，予饮食运动控制血糖， 血糖控制可。妊娠 27+6 周，因右侧大隐静脉血栓形成再次住 院，改那屈肝素钙 0. 4 ml，每日 2 次抗凝治疗，出院后继续规律 抗凝治疗。入院查体: 皮肤、心肺未见异常。入院第 1 天( 孕 38 周) 复查双下肢静脉彩超未见血栓形成。入院第 2 天( 孕 38+1 周) 时因臀位、临产行剖宫产术，娩出一足月活女婴，体质 量 2. 29 kg，Apgar 评分 9 分－10 分－10 分。术后予低分子肝素 0. 4 ml，每日 2 次治疗至产后 42 天。术后 3 天及 42 天复查双 下肢静脉彩超，未见血栓形成。
例 2，孪生姐妹之妹，33 岁，因孕 35+6 周，血小板升高 4+ 月， 发现右下肢静脉血栓半天于 2018 年 12 月 6 日入院。孕妇地 中海贫血基因: —SEA /αQS α，βN /βN，定期输血至 11 岁。2010 年 因巨脾行脾切除术。G3 P1，2016 年孕 13 周发现右下肢静脉血 栓，予低分子肝素治疗，孕 38+2 周因胎儿窘迫行急诊剖宫产术。 2017 年人工流产 1 次。末次月经 2018 年 3 月 30 日，5 月 29 日 在本院行早孕 B 超检查，证实宫内早孕、存活，符合孕周。孕期 规律产检。双胞胎姐姐有妊娠期血栓性疾病病史。孕 10+ 周予 依诺肝素钙 0. 4 ml，每日 1 次预防性治疗。孕 18+ 周 PLT 438× 109 g /L，孕期 PLT 波动在( 400 ～ 510) × 109 g /L。蛋白 S 活性 9. 7%，蛋白 C 活性 125. 0%。D-二聚体 8. 67 μg /ml。入院前半 天查下肢静脉彩超: 右侧腓静脉浅支血栓形成。入院查体: 皮 肤、心肺未见异常。予右下肢制动，依诺肝素钙0. 4 ml，每日 2 次治疗。入院第 5 天( 孕 36+4 周) 时因瘢痕子宫、胎膜早破在全 身麻醉下行剖宫产术，娩出一早产活女婴，体质量 2. 24 kg，Apgar 评分 9 分－ 10 分－ 10 分，术中血氧饱和度波动在 90% ～ 95%，术后当天肺动脉三维增强扫描考虑肺动脉栓塞。术后 24 小时出血约 2210 ml，共输注红细胞 8 U 和血浆 550 ml，予低分 子肝素 0. 4 ml，每日 2 次治疗 11 天，因出现间歇性血尿，调整 低分子肝素 0. 3 ml，每日 2 次治疗。术后第 13 天复查双下肢 静脉彩超未见血栓形成，肺动脉三维增强扫描提示原肺动脉少 许充盈缺损基本吸收。术后第 15 天出院，继续予低分子肝素 0. 3 ml，每日 2 次治疗至产后 42 天。产后复查双下肢静脉彩 超，未见血栓形成。
2 讨 论
地中海贫血( 简称地贫) ，是由于珠蛋白基因突变或者缺 失导致的珠蛋白链合成减少或完全缺失所引起的遗传性慢性 溶血性疾病，主要包括 α 地贫、β 地贫［1］。静脉血栓栓塞症 ( venous thromboembolism，VTE) 在 孕 产 妇 群 体 的 发 生 率 是 0. 5‰～ 2. 0‰，是非妊娠期女性发病风险的 4 ～ 5 倍，其中肺栓 塞是孕产妇死亡的主要原因之一［2］。目前地贫患者在妊娠期 并发 VTE 的流行病学数据有限。
2. 1 地贫患者发生血栓的机制 主要包括: 血液循环中异常 红细胞数量增加，血小板和内皮细胞活化［3］。其血液循环中异 常的血红蛋白会导致红细胞各种膜缺陷和磷脂酰丝氨酸外翻， 导致红细胞有促凝血活性; 地贫患者常由于溶血并发肝脾肿 大，脾功能亢进，须行脾切除术。一旦行脾切除术后，其清除这 类病理性红细胞的能力下降，同时血小板数量显著上升，血小 板功能被活化［4］，发生血栓的风险较未行脾切的患者明显增 加。
2. 2 地贫患者发生血栓的高危因素 我国妇幼卫生监测数据 显示［5］，栓塞性疾病是我国孕产妇死亡的第七大原因，占 3%， 且 VTE 是孕产妇死因中可预防的一个。早期动态评估与识别 地贫患者发生 VTE 的高危因素，早期采取预防措施，是减少发 生围生期 VTE 的关键。据相关研究报道［6］，地贫并发血栓形 成的高危因素有: ①中间型 β 地贫; ②年龄＞35 岁; ③切脾; ④妊 娠; ⑤PLT≥500×109 /L; ⑥从未输血或偶尔输血; ⑦继发性铁过 载; ⑧有肺动脉高压病史或存在血栓形成的其他高危因素; ⑨有 血栓家族史; ⑩外周血有核红细胞≥300×106 /L 或 Hb＜90 g /L。 本文报道的妊娠合并地贫 2 例病例，存在既往有血栓病史或家 族血栓病史、脾切除术后、PLT 波动在 500×109 /L、非常规输血 的高危因素; 同时 2 例病例在孕前均未行相关评估，孕期不规 范停药，未及时予充分预防性抗凝治疗。2 例为孪生姐妹，在 妊娠期蛋白 S 活性明显下降( 病例 1 蛋白 S 活性 24. 5%，病例 2 蛋白 S 活性 9. 7%) ，研究表示该检查应在非妊娠期、并且距 离血栓形成至少 6 周以上［7］，所以在妊娠期抗凝治疗期间检测 的结果无法作为诊断蛋白 S 缺乏的依据。由于目前资料有限， 无法证实该姐妹发生 VTE 是否合并遗传因素。
对于具有血栓高危因素的地贫孕妇，应在孕前或孕早期尽 早进行血栓风险评估，目前一致推荐在孕早期采取预防血栓措 施［4，6，8］。2013 年 1 项针对非重型地贫患者的指南指出: 对于 脾切除术后 PLT≥500×109 /L 的高危患者应给予阿司匹林、双 嘧达莫等预防血栓形成; 2014 年英国皇家妇产科医师协会发布 了 β-地贫在妊娠期的管理指南: 孕妇接受过脾切除或者 PLT≥ 600×109 /L 者在产前就服用低剂量阿司匹林( 75 mg /d) ，对于脾 切除术后以及 PLT≥600×109 /L 者采取低分子肝素联合阿司 匹林预防治疗。Ｒuben 等［9］对中剂量低分子肝素预防血栓形 成进行了基于个案研究的荟萃分析，研究共 34036 例患者，结 论显示低分子肝素与全因死亡率的显著降低有统计学意义。 目前国内报道的中间型 α 地贫患者并发血栓的案例不多， 临床上缺乏此类血栓的标准化评估，临床医生未能及时采取预 防性措施。Taher 等［10］最新提出，与地贫相关的血栓风险评分 系统( TＲT-ＲSS) ，包含 5 个主要因素: 脾切除( 6. 5 分) 、非常规输 血( 3. 5 分) 、年龄＞35 岁( 2. 5 分) 、Hb 水平＜90 g /L( 2. 5 分) 、血 清铁≥1000 μg /L( 2. 0 分) 。根据风险评估的得分总和，将 VTE 发生的风险分为低风险( 总分＜ 9. 5 分) 、中风险( 9. 5 ～ 13. 5 分) 、高风险( ＞13. 5 分) 。1 项队列研究将患者分配到相 应的 TＲT-ＲSS 风险类别，低风险 68 例( 61. 3%) ，中风险 25 例 ( 22. 5%) ，高风险 18 例( 16. 2%) ，TＲT-ＲSS 低、中、高风险患者 血栓 发 生 率 分 别 为 1. 5% ( 1 /68 ) 、40% ( 10 /25 ) 、88. 9% ( 16 /18) ，其预测血栓形成的一致性 Kappa 值为 0. 892 ( P ＜ 0. 001) ，表明该系统预测血栓形成风险的准确率高。该系统主 要用于预测既往无血栓病史的患者首次发生血栓的风险。本 文报道的 2 例病例，如果在她们首次怀孕前就使用 TＲT-ＲSS 进行评分，其得分为 10 分( 脾切除 6. 5 分、非常规输血 3. 5 分) ，处于中风险，说明患者妊娠后发生血栓的概率较大。因 此，对于此类 PLT 明显升高( ≥500×109 /L) 的地贫患者，尽早 行血栓的风险评估，及时在孕前就应该行药物性抗凝治疗，可 以大大减少妊娠相关的 VTE 及其并发症的发生。 所有的地贫孕妇应接受 VTE 高危因素的标准化评估，评 估应在确诊妊娠后尽早进行，住院、合并其他并发症、分娩、产 后均需重新进行风险评估，并根据评估结果采取相应的预防措 施。预防措施包括物理预防和药物预防，物理预防包括辅助性 间歇气动加压、压力梯度长袜、静脉足泵，药物预防中低分子肝 素是首选，指南建议根据体质量调整药物剂量。相关指南不建 议物理预防单独用于预防妊娠合并血栓高危因素患者，仅在药 物预防有禁忌的情况下或者联合药物预防使用［2，11］。应将患 有地贫的产妇视为静脉血栓栓塞的高危人群，指南建议分娩后 的产妇在住院期间均应接受低分子肝素治疗，并且持续至阴道 分娩出院后 7 天，剖宫产术后 6 周［12］。对于确诊为 VTE 的孕 产妇，应结合国内外相关指南进行治疗。对于临床诊断为 VTE 的孕产妇，在无明显抗凝禁忌证条件下，首选治疗剂量的低分 子肝素皮下注射( 每天 1 ～ 2 次) 。妊娠期地贫发生 VTE 并不 是阴道分娩的禁忌，在局部麻醉或分娩前至少 24 小时停用低 分子肝素，治疗至产后 6 周或持续 3 个月。在停用抗凝药物 前，有条件者应结合血管外科医师进行评估，以决定是否采取 进一步治疗。
临床工作中，尤其在海南、广西、广东、贵州、四川等地区， 接诊地贫患者时应注意识别有无相关高危因素并进行危险分 层。对于有血栓形成高危因素地贫患者，更需要做到早预防、 早发现、早治疗，可能对于降低该类人群血栓形成有一定临床 价值。
参考文献略。