安进／强生Kyprolis+地塞米松+Darzalex(KdD)III期临床获得成功！

　　生物技术巨头安进（Amgen）近日宣布，评估Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）与地塞米松及Darzalex（daratumumab）三药方案（KdD）治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的III期临床研究CANDOR（NCT03158688）达到了主要终点。值得一提的是，这是首个将两种关键作用机制的药物Kyprolis（蛋白酶体抑制剂）和Darzalex（抗CD38单抗）进行联合用药治疗多发性骨髓瘤的III期研究。

　　CANDOR是一项随机、开发性III期研究，作为与强生旗下杨森合作的一部分开展，根据协议，杨森共同资助了研究。研究入组了466例既往已接受1-3种疗法的R/R MM患者，评估了KdD方案相对于Kyprolis与地塞米松二药方案（Kd）的疗效和安全性。研究中，第一组患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治疗，第二组（对照组）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治疗，所有患者接受治疗直至疾病进展。研究主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、微小残留病、总生存期（OS）。PFS定义为随机化时间直至疾病进展或全因死亡。

　　结果显示，研究达到了PFS主要终点：与Kd治疗组相比，KdD治疗组疾病进展或死亡风险显著降低了37%（HR=0.630；95%CI:0.464,0.854；p=0.0014）。Kd治疗组中位PFS为15.8个月，而KdD治疗组中位PFS在数据截止日期时尚未达到。安全性方面，三药方案KdD的不良反应发生率高于二药方案Kd。观察到的不良事件类型与单个药物已知的安全性特征一致。KdD治疗组最常报告的治疗引起的不良事件（≥20%）为血小板减少、贫血、腹泻、高血压、上呼吸道感染、疲劳和呼吸困难。

　　CANDOR研究的数据将提交至未来召开的医学会议，同时将与监管机构讨论准备监管文件的提交。

　　安进研发执行副总裁David M.Reese医学博士表示：“将Kypropris和Darzalex这两种强大靶向药物结合的潜力，代表了对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的另一种治疗方法。CANDOR研究的结果证实了蛋白酶体抑制剂Kyprolis与抗CD38单克隆抗体结合使用的潜力。”

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，特征为缓解和复发反复循环。该病是一种罕见的极具侵袭性疾病，约占所有癌症类型的1%。在全球范围内，每年约16万人诊断为MM，每年死亡10.6万人。蛋白酶体在细胞功能和生长过程中发挥重要作用，可降解受损或不再需要的蛋白质。Kyprolis是一种静脉给药的不可逆蛋白酶体抑制剂，已被证明能够阻断蛋白酶体，导致蛋白质在细胞内过量聚集。在一些细胞中，Kyprolis可引起细胞死亡，尤其是多发性骨髓瘤细胞，这是由于这类细胞更可能含有较高量的异常蛋白质。

　　Kyprolis自2012年首次批准以来，全球约有13万例患者接受了治疗。在美国，Keytruda已批准的适应症为：（1）联合地塞米松、或联合地塞米松+来那度胺，治疗既往已接受过1-3种疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者；（2）作为一种单药疗法，用于既往接受过一种或更多种疗法的的R/R MM患者。

　　Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

　　在美国，Darzalex于2015年11月首次获得FDA批准，2018年全球销售额已突破20亿美元。Darzalex适应症包括：作为单药以及多种联合用药方案，治疗新诊断的MM患者，以及复发性或难治性MM患者。