宋建国课题组JBC发布癌症研究新发现

　　来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员证实，肝细胞核因子-6 (Hepatocyte nuclear factor-6, HNF-6)通过p53及抑制上皮间质转化，遏制了肺癌细胞迁移和侵袭。相关研究论文发表在9月10日的《生物化学杂志》(JBC)上。

　　论文的通讯作者是中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的宋建国(Jian-Guo Song)研究员。其主要研究方向为细胞可塑性与细胞命运决定及肿瘤生长转移。

　　肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，具有高发病率和高致死率。据世界卫生组织统计，肺癌的五年存活率仅为15%。随着吸烟人数的不断上升和环境的持续恶化，肺癌发病率呈现出逐渐增高的趋势。由于肺癌极易发生区域性淋巴结和远处器官转移，所以多在患者就诊时已是晚期。由于此时已经失去手术机会，加之对放化疗敏感性较低，所以预后很差。因此，深入了解肺癌侵袭和转移的机制对于开发更有效的治疗策略，改善疾病结局具有重要的意义。

　　上皮间质转化(EMT)是一个受到精细调控的过程，通过这一过程上皮细胞失去极性和细胞连接，获得成纤维细胞样形态。在EMT过程中，诸如E- cadherin和γ-catenin等上皮蛋白水平下调，而N-cadherin、fibronectin和vimentin等间质蛋白水平上调，细胞骨架经历重排。癌症高侵袭性生长和转移往往与恶性程度较高和预后不良有关。越来越多的证据表明，EMT是癌症侵袭和转移进程中的一个关键步骤。

　　HNF6是一种肝富集转录因子，其参与了肝脏和胰腺中许多复杂的生物过程，例如细胞分化和器官发生、葡萄糖代谢、胆管修复和细胞增殖等。一些研究表明，HNF6是正常胰腺和胆管发育的必要条件。有研究报道在一些结肠癌、胰腺癌和肝癌细胞系中HNF6 表达水平降低并与癌症转移相关，表明HNF6有可能是一种肿瘤抑制因子。

　　在这篇文章中，研究人员发现在人类肺癌细胞中通过TGF-β1可以下调HNF6水平，诱导EMT并促进细胞迁移。与之相反，异位表达HNF6则可以抑制细胞迁移，减少TGF-β1诱导的EMT。这些数据表明HNF6在维持上皮表型，抑制EMT中发挥了重要作用。并且HNF6还抑制了肺癌细胞克隆形成和增殖，在裸鼠体内它能够显著减少移植瘤形成。

　　此外，研究人员证实HNF6还能够通过直接结合到p53启动的一个特殊区域上，激活了它的启动子活性，由此提高肿瘤抑制因子p53的水平。p53抑制可诱导EMT，促进细胞迁移，而p53过表达则可导致相反的效应。研究人员发现，当p53下调时可抑制HNF6对于EMT和细胞迁移的影响，表明p53 是HNF6发挥这一功能的必要条件。此外，他们还证实人类肺癌细胞和组织中HNF6、P53和E-cadherin表达呈高度正相关。

　　这些数据证实，HNF6通过一个与p53转录激活相关的机制抑制了EMT、细胞迁移和侵袭性生长。