宋红军、金鹏教授Cell子刊发布表观遗传惊人发现

　　来自约翰霍普金斯大学医学院、埃默里大学医学院的研究人员揭示出了Lin28A一种惊人的新作用，证实Lin28A结合活化启动子，并招募Tet1调控了基因表达。这一研究发现发布在12月17日的《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

　　约翰霍普金斯大学医学院神经学教授、细胞工程研究所干细胞项目负责人宋红军（Hongjun Song）博士，及埃默里大学医学院人类遗传学系终身教授金鹏（Peng Jin）是这篇论文的共同通讯作者。宋红军教授的夫人明国丽（Guo-Li Ming）是这篇论文的合著作者之一。

　　RNA结合蛋白（RBP）是决定细胞分化、活动力和其他过程的调节子。LIN28是一种高度保守的RBP,在线虫和高等物种中有着复杂的调节机制和表达方式。它对微小RNA表达的调节、骨髂肌及心肌分化、肿瘤形成、多潜能诱导等多种发育的重要事件中起关键作用。

　　Let-7 miRNA最初发现于秀丽隐杆线虫，调节增殖和分化，序列和功能高度保守。近年来Let-7 miRNA成为了研究最为广泛的miRNA家族之一。通过转录后调控机制，let-7可特异性结合到信使RNA（mRNA）上，从而降解靶基因mRNA或抑制其翻译。近年大量的研究间接表明Lin28能够阻断多种miRNA(如Let-7 miRNA)的生物合成。Lin28/let-7通路参与了包括干细胞功能及肿瘤发生等多种生物功能。迄今为止描述的Lin28A所有生理功能都被归因至Lin28A对let-7 miRNA生物合成的抑制或是调节了mRNA的翻译效率。

　　TET家族是重新调控已分化细胞的一种重要功能蛋白，在DNA去甲基化过程和干细胞重编程、抑制肿瘤细胞增殖等方面起关键作用。人类TET蛋白家族共有3名成员：Tet1、Tet2和Tet3，其中Tet1发现最早。Tet1是一个活跃的5mC羟化酶，具备在体内、体外羟化5-甲基胞嘧啶（5mC），为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的活性，从而启动DNA去甲基化过程，使得DNA甲基化介导的基因沉默重新激活。另一方面，Tet1蛋白本身还具有将5hmC进一步催化为5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶(5ca)的能力，生成的5ca也可以被TDC识别并切除。

　　在这篇新文章中，研究人员在体外及体内小鼠胚胎干细胞中证实Lin28A直接结合了一段DNA共有序列。他们采用染色体免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和转录组测序（RNA-seq）技术，揭示出Lin28A富集性结合在转录起始位点周围，Lin28A基因组占据与许多相关基因的表达呈正相关性。机制研究表明，Lin28A招募Tet1到达一些基因组结合位点调节了5mC和5hmC的动态。敲低Lin28A或Tet1可导致DNA甲基化及共同靶基因表达失调。

　　这些研究结果揭示出了，Lin28A通过表观遗传DNA修饰在转录调控中所起的一种惊人的作用，对于了解Lin28A在哺乳动物系统中具有多方面功能的潜在机制具有重要意义。