实验室里的“迷你肿瘤”竟成为她抗击“癌症之王”的关键

　　只有大约15%的晚期胰腺癌病人在确诊能存活两年。Margaret Schwarzhans确诊后已经坚持了2年半，而且状态俱佳。 虽然很难说她为什么这么幸运，但她有一部分归功于她的精神状态。

54岁的Schwarzhans每天冥想，一周做几次瑜伽，定期散步。她曾是一名护士，她用鼓舞人心的语录装饰自己的房子和汽车，并画出令人振奋的图画。她偶尔会从一个厨师的女儿那里做家常菜。 那是她治疗的重点。

她说，在好日子里，她几乎可以忘记自己得了癌症。

而她治疗方案的另一部分来自于在波士顿贝丝以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的一项实验性研究。在那里，利用从她体内获得的肿瘤组织生成的“迷你肿瘤”正在实验室的培养皿里接受各种药物的治疗。如果一种药物能够杀死培养皿中的迷你肿瘤，那么医生们有理由相信这种药物在她体内也可能起作用。这项临床试验的全称是“利用类器官进行个体化疗法（Harnessing Organoids for Personalized Therapy），它有一个很恰当的缩写，那就是”希望“（HOPE）。 病人自己的肿瘤细胞是在个性化癌症治疗的第一步上生长和测试的。这个早期的试验，第一个关于类器官药物反应的报告被生成并提交给医生的试验，并不是为了指导治疗；这将在第二阶段试验中进行。但是最主要的研究者已经使用了治疗患者的结果，考虑到在最常见的治疗失败后她应该尝试哪种药物。 Joseph Grossman博士领导了用于个性化治疗（或希望）研究的器官组织，目前已经注册了76名患者，并且从十几个人中培育出适合于药物测试的肿瘤组织器官。格罗斯曼和其他人已经发现了十几个细胞和老鼠的初步数据，他们发现这样的个体器官是可以预测的。

肿瘤类器官（图片来源：哥伦比亚大学）

　　肿瘤类器官——体内肿瘤的化身

　　使用类器官来指导新药开发和治疗选择近年来正在成为一个重要的医学研究方向。类器官是利用人体的健康组织或者疾病组织，在实验室的培养皿里，生成模拟人体组织结构的三维立体组织。而利用肿瘤组织培养的类器官能够模拟体内肿瘤的多种特征，因此也成为美国癌症登月计划（Cancer Moonshot）致力开发的技术之一。这一技术的基本理念并不复杂。以前我们在治疗细菌感染的时候会在体外培养细菌，然后用各种抗生素处理这些体外培养的细菌，看看哪种抗生素能够达到杀菌的效果。类器官指导疗法选择的原理和细菌学研究的理念是一样的。

　　哈佛大学（Harvard University）医学院的Senthil K Muthuswamy博士是开发类器官方面的专家之一。他的实验室已经在培养类器官模型领域摸爬滚打了20年。将肿瘤组织培养成迷你肿瘤说起来简单，但是真正做到并不是一件容易的事。以胰腺癌为例，从患者体内获得的肿瘤组织中包含很多正常细胞，有的时候，从组织中获得的癌细胞少得可怜。研究人员需要找出扩增这些癌细胞的方法，但是又不能让它们在体外环境中发生太多变化，和体内的癌细胞相比变得面目全非。

利用迷你肿瘤指导临床用药的流程示意图（图片来源：参考资料[3]）

　　而且，生成迷你肿瘤，并且用它们来指导该使用什么疗法是一个“和时间赛跑“的过程。患者的肿瘤在不断增殖和进化，如果生成迷你肿瘤的时间过长，得到的结果不但可能没有多大意义，而且也来不及在患者身上产生疗效。Muthuswamy博士的团队经过多年的研究，将培养迷你肿瘤和进行药物筛选的过程压缩到12-14周。在去年2月，”希望“研究正式启动。

　　量身定制的治疗过程

　　2018年的时候，玛格丽特还在麻省总医院（Massachusetts General Hospital）接受治疗。她接受的3种药物构成的组合疗法虽然控制住了病情，但是带来的副作用却日渐增加，恶心、呕吐、腹泻、异常疲惫，她的手和脚部的神经痛也愈演愈烈。因为副作用太难以忍受，她不得不暂停用药。

　　这时候，Muthuswamy博士团队的约瑟夫·格罗斯曼（Joseph Grossman）博士说服了她参加了“希望“研究。研究人员利用她的淋巴结活检组织，在实验室中生成了迷你肿瘤。根据对迷你肿瘤的药物筛选，格罗斯曼博士在今年年初开始对玛格丽特进行治疗。

　　基于肿瘤的遗传学信息和迷你肿瘤实验的结果，格罗斯曼博士为玛格丽特设计了由两种药物组成的全新组合疗法。这个新的组合成功延缓了肿瘤的生长，她的病情稳定下来，但是标志癌症进展的标志物过了不久又开始升高了。

格罗斯曼博士（图片来源：哈佛大学官网）

　　这时候迷你肿瘤的实验发现，原先玛格丽特服用的3种药物中有一种药物不但似乎对癌细胞没有什么作用，而且是导致严重副作用的重要因素。于是格罗斯曼博士去掉了这种药物，让玛格丽特继续服用其它两种药物。这一次，肿瘤的生长再度得到控制，而且玛格丽特没有经受很多副作用。

　　当与癌症相关的标志物再度升高时，格罗斯曼博士基于迷你肿瘤的实验结果，又给玛格丽特换了一种标准疗法。这个过程已经持续了9个月，玛格丽特不但没有经受多少副作用，她的癌症也没有继续扩展。“目前，任何一种治疗胰腺癌的化疗药物有效的可能都不到一半，”格罗斯曼博士说：“而这项实验让我们能够更理性地对药物进行选择。”

　　活在当下，留下回忆

　　目前，“希望”研究招募了76名患者，其中十几名患者的迷你肿瘤适合进行药物筛选。初步结果表明，从迷你肿瘤中获得的疗效信息可以预测药物在患者中的表现。格罗斯曼博士对这些结果仍然非常谨慎，他表明这些结果还没有被其它研究验证。而且，他深知玛格丽特体内的肿瘤仍然在不断进化。他可能需要再次从她体内获取新的肿瘤组织，才能培养出体现肿瘤进化的迷你肿瘤。

　　最终，控制玛格丽特癌症病情的关键在于有效疗法的存在。即便有了迷你肿瘤，如果不知道该尝试什么药物去治疗也是枉然。“有的患者，我们尝试了10种、20种药物，没有一种有效，这是非常令人沮丧的事。”

　　对于玛格丽特来说，这种治疗策略帮助她在控制癌症的同时，拥有了高质量的生活。她说：“我可以选择缩在沙发里为余生哭泣，但是那样只会让我错过生命中最后这一段时间的经历。或者我可以专注于积极的那一面，活在当下，留下回忆。”

　　参考资料：

　　[1] Growing tumors in a dish, scientists try to personalize pancreatic cancer treatment. Retrieved October 4, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/04/pancreatic-cancer-tumors-in-a-dish/

　　[2] Tuveson and Clevers. (2019). Cancer modeling meets human organoid technology. Science, DOI: 10.1126/science.aaw6985.

　　[3] Aberle et al., (2018). Patient-derived organoid models help define personalized management of gastro-intestinal cancer. Br J Surg. doi: 10.1002/bjs.10726

　　[4] MUTHUSWAMY LAB. Retrieved October 4, 2019, from https://www.muthuswamylab.org/

　　[5] Trials Take Aim at Pancreatic Cancer. Retrieved October 4, 2019, from https://www.bidmc.org/-/media/files/beth-israel-org/centers-and-departments/cancer-center/fyi-winter-2018.ashx