宿主对抗寄生虫不惜“杀敌一千自损八百”

疟疾是世界上最致命的疾病之一，仅2020年全球就有62.7万人死于疟疾。在严重的情况下，患者会出现危险的低血糖水平。这种并发症在儿童中尤其危险，如果不及时治疗可能会致命，但它为什么会发生一直是一个长期的谜。

现在，在周五(7月15日)发表在《Cell Metabolism》杂志上的一项研究中，研究人员描述了宿主和寄生虫之间复杂的拔河比赛，这似乎可以解释疟疾相关的低血糖。根据这项研究，随着疟原虫破坏血细胞，宿主的血糖下降到危险的低水平。这样就会使寄生虫饥饿，而寄生虫的反应是降低杀死已经很脆弱的宿主的可能性，但更有可能传播给其他人。

研究人员解释说，在这个过程中，宿主和寄生虫都表现出了适应行为。他们说，寄主通过降低血糖来摆脱寄主，寄主的毒性也在降低，试图让自己和寄主都活得足够长，以便为下一代播种。该研究的合著者、免疫学家米格尔·苏亚雷斯(Miguel Soares):“认为病原体天生是坏的想法正在逐渐消失，病原体只是试图适应和生存的微生物。”

引起疟疾的寄生虫——疟原虫——有复杂的生命周期。它们通过蚊子在宿主之间传播，在肝细胞中成熟一段时间，然后最终进入红细胞。一旦到达那里，寄生虫就会大量繁殖，以血红蛋白为食。但它们可以选择两条路径中的一条:它们可以克隆自己，制造更多感染血细胞的寄生虫，或者它们可以产生配子，这些配子静静地等待，直到蚊子吸走它们，这样它们就可以成为下一代寄生虫并感染其他宿主。前一种途径允许寄生虫最终产生更多的配子，但与此同时，受感染的红细胞爆裂，释放氧气运输分子血红素到血液中。血红素反过来又会导致疟疾的几种严重症状。

当来自葡萄牙Ciência研究所的Susana Ramos和Temitope aemode对血红素在疟疾中的作用产生兴趣时，这项研究开始了。他们观察到感染疟原虫(无论是P. chaubadi chaubadi还是P. falciparum)的鼠表现出与感染寄生虫的人类相同的症状:它们停止进食，血糖水平和红细胞计数一起下降。随着这些红细胞的消失，鼠的肝细胞中也停止产生一种叫做G6PC1的关键葡萄糖生产酶的基因指令。

研究小组推测，血红素可能是减少肝脏中葡萄糖产生的原因。他们发现，将血红素注射到正常小鼠体内会重现疟原虫感染的症状，包括低血糖水平。这些鼠也停止进食，切断了葡萄糖的外部来源。当科学家们检查在疟原虫感染期间和注射血红素后肝细胞中表达的基因时，他们发现了类似的表达谱变化，尤其是与代谢有关的基因。“血红素组……进入肝脏，阻止肝脏产生葡萄糖。”

Van den Steen说:“他们很好地表明，血红素，这是一种寄生虫的产物，可能负责降低肝脏葡萄糖的产生。血红素似乎是一种非常重要的分子，对肝脏中葡萄糖的产生有很大的影响。”

接下来，研究人员想要了解宿主的低血糖对寄生虫有什么影响。研究人员培育了在肝脏中不表达G6PC1基因的转基因小鼠，这意味着它们根本不能通过这个器官产生葡萄糖。在这些小鼠中，被感染的红细胞数量低于对照组小鼠，这表明低肝脏葡萄糖产生导致不利于恶性疟原虫的条件。

为了进一步探索，研究人员对转基因和对照小鼠的恶性疟原虫进行了单细胞mRNA测序。研究人员发现，在不产生肝脏葡萄糖的情况下，疟原虫开始产生配子，而不是血液细胞感染自己的副本。它还停止了所谓的致病基因的积极转录，这是与疾病有关的基因。

“疟原虫在很大程度上依赖于葡萄糖，”Soares说。一旦宿主的葡萄糖水平下降，寄生虫“开始死亡，需要离开这个宿主. . . .我们发现，[它]激活了一个基因程序，让它出去，”他总结道。

哈佛大学陈曾华公共卫生学院的免疫学家Dyann Wirth没有参与这篇论文的研究，她说这“非常有趣”，“对文献有很好的补充”，但她说她不确定小鼠模型对人类有多适用。她担心小鼠模型中受感染的红细胞数量“与大多数临床相关的人类感染相比非常高”。

研究人员承认，他们的工作还需要在人类身上得到证实，但他们说，这些发现可能有助于在遥远的未来改善治疗结果。苏亚雷斯推测，研究结果表明，“仅给患者注射或不给他们注射葡萄糖可能很难治疗”，因为提供救命的葡萄糖可能会加重感染。虽然他强调这项工作是基础研究，但他希望科学家能够“适应这些知识，并将其转化”到未来的治疗中。