对抗肥胖基因的新策略

　　有肥胖遗传倾向的人，可能很快就会有一种治疗方案，来对抗他们的肥胖问题。由新加坡国立大学（NUS）科学家带领的一个研究小组，已经确定了几个有效的抑制剂，可选择性地靶定FTO——常见的脂肪量和肥胖相关基因。这些FTO特异性抑制剂，为新型抗肥胖药物和疗法的开发，铺平了道路。

　　这项研究，是由NUS理学院药学系的助理教授Esther Woon，连同新加坡科技研究局（A*STAR）分子和细胞生物学研究所（IMCB）以及南洋理工大学的同事合作完成，首次从遗传学角度研究肥胖的潜在疗法。相关研究结果最近发表在英国皇家化学会旗舰期刊《Chemical Science》（2014年最新影响因子8.601）。

　　肥胖：一个很严重的问题

　　肥胖不仅是一个外表美观问题；它会使人易于患上一些疾病，例如2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症。据估计到2030年，大约58%的世界人口将会变得肥胖。新加坡也有令人担忧的类似统计，大约40%的成人人口（年龄在18到69岁之间），正变得超重或肥胖。

　　尽管迫切需要对抗肥胖的流行，但是目前尚无安全有效的肥胖治疗方法。健康的饮食习惯和积极的生活方式，仍然是我们对抗肥胖的重要措施。然而，由于潜在的遗传影响“决定”着一个人的尺码和食欲，因此这些努力本身经常是不足的。

　　在这些遗传影响当中，FTO基因是与肥胖密切相关的一个因素，全基因组研究表明，携带FTO基因某些变异的人当中，有70%的人更可能变得肥胖。在儿童和成年人以及所有主要的民族，包括在新加坡的中国人、马来西亚人和印度人中，这一点也得到过证明。

　　目前，还没有安全有效的药物用于肥胖的长期治疗。为了解决医学界的这个巨大治疗空白，并探讨FTO是否是肥胖的一个可能治疗靶点，研究人员开始着眼于开发FTO蛋白质的特异性抑制剂。

　　“肥胖”希望：对抗常见肥胖基因的潜在药物

　　在他们的实验中，研究人员发现了几个新型和有效的FTO抑制剂，最强的是4-[N'-(4-Benzyl-pyridine-3-carbonyl)-hydrazino]-4-oxo-but-2-enoic acid。许多抑制剂也能选择性地靶定FTO。这一发现是通过一种创新药物发现策略（称为动态组合质谱测定法）完成的，这种方法将动态组合化学的置换力量和蛋白质谱测定法的灵敏度相结合。

　　助理教授Woon解释说：“这种显著的选择性很难实现，是药物开发中的‘圣杯’，因为它可能会显著降低副作用。这些抑制剂中的一些，在细胞中具有前景很好的活性和低毒性，就证明了这一点。”

　　肥胖和其他代谢性疾病的药物和疗法开发

　　该研究小组的这些研究结果，为开发新型抗肥胖药物和疗法，打开了大门。目前他们正与NUS Yong Loo Lin医学院的副教授Tai E Shyong和助理教授Sue-Anne Toh、NUS理学院食品科学和技术项目的Liu Mei Hui博士密切合作，研究FTO抑制剂对其他密切相关的代谢性疾病（如糖尿病）的分子机制和影响作用。他们也希望争取到资金以开展进一步的研究。

　　Woon称：“识别肥胖中的一个遗传学、甚至表观遗传学组件，确实会改变我们治疗疾病的方式。这些FTO抑制剂让人兴奋之处在于，它们代表了一种新的抗肥胖药物，这类药物能靶定大多数的肥胖常见遗传原因。”

　　她补充说：“可以想象，如果这项研究取得成果，它应该对绝大多数人口有益。然而，关于FTO和肥胖之间的实际联系机制，仍然还有许多需要了解的地方。现在的挑战是，通过使用这些选择性FTO抑制剂，解开这些谜团。”