将人成熟的血细胞直接重编程为一类新的神经干细胞

　　在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术与实验医学研究所（HI-STEM）的研究人员首次成功地将人血细胞直接重新编程为一种以前未知的神经干细胞。这些诱导性干细胞类似于在中枢神经系统的早期胚胎发育期间形成的干细胞。它们能够在实验室中进行修饰和无限期地增殖，并且代表着一种用于再生疗法开发的候选对象。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Identification of Embryonic Neural Plate Border Stem Cells and Their Generation by Direct Reprogramming from Adult Human Blood Cells”。论文通讯作者为Andreas Trumpp和Marc ChristianThier。

　　多能性的胚胎干细胞能够无限制地增殖并产生所有可能的细胞类型。2006年，日本科学家Shinya Yamanaka认识到，这样的多能性干细胞也能够在实验室中由成熟的体细胞经重编程后产生。四种遗传因子足以让成熟的体细胞逆转正常的发育过程并产生所谓的与胚胎干细胞具有相同性质的诱导性多能干细胞（ips细胞）。Yamanaka因这一发现于2012年获得诺贝尔医学奖。

　　Trumpp说，“这是干细胞研究的一个重大突破。这尤其适用于德国的研究，这是因为在那里，产生人胚胎干细胞是不允许的。干细胞在基础研究和开发旨在恢复患者病变组织的再生疗法中具有巨大的潜力。然而，这种重编程也存在着问题：比如，多能性干细胞能够形成称为畸胎瘤的生殖系肿瘤。”

　　Trumpp团队首次成功地将成熟的人细胞重编程为一种特定类型的能够几乎无限增殖的诱导性神经干细胞，他们称之为诱导性神经板边界干细胞（induced neural plate border stem cell, iNBSC）。Thier解释道，“像Yamanaka那样，我们使用了4种遗传因子，不过使用了4种不同的遗传因子用于我们的重编程中。我们认为，我们的遗传因子将允许重编程到神经系统发育的早期阶段。”

　　在过去，其他的研究团队也将结缔组织细胞重编程为成熟的神经细胞或神经前体细胞。然而，这些人工产生的神经细胞通常不能增殖，因此不能用于治疗目的。针对这个问题，Trumpp 解释道，“通常而言，这是不同细胞类型的异质混合物，它在生理条件下可能不存在于体内。”

　　通过与来自奥地利因斯布鲁克大学的干细胞研究员Frank Edenhofer以及来自DKFZ和海德堡大学医院的神经科学家Hannah Monyer一起，Trumpp和他的团队如今成功地将皮肤和胰腺中的结缔组织细胞以及外周血细胞重编程为诱导性神经干细胞。Thier说，“这些细胞的起源对对所产生的干细胞的性质没有影响。”特别地，在没有侵入性干预的情况下利用患者的血液获得神经干细胞的可能性是在未来开发治疗性方法的一个决定性优势。

　　值得注意的是，这些重编程细胞是同质细胞类型，类似于一种在神经系统的胚胎发育期间存在的干细胞。Thier说，“在早期胚胎大脑发育过程中，相应的干细胞存在于小鼠体内，也很可能存在于人体中。我们在这项研究中描述了哺乳动物胚胎中的一种新的神经干细胞类型。”

　　这些iNBSC具有广泛的发育潜力。iNBSC具有增殖能力和多能性，能够朝两个方向进行发育。一方面，它们能够选择产生中枢神经系统中的成熟的神经细胞和神经胶质细胞的发育途径。另一方面，它们也能够发育成神经嵴细胞，这些神经嵴细胞产生不同的细胞类型，比如周围敏感性的神经元，颅骨的软骨细胞或骨细胞。

　　因此，iNBSC成为为个体患者产生多种不同细胞类型的理想基础。Thier解释道，“这些细胞具有与供者相同的遗传物质，因此可能被免疫系统自我识别，并且不会遭受免疫排斥。”

　　正如这些研究人员在他们的实验中所证实的那样，CRISPR/Cas9基因剪刀可用于修饰iNBSC或修复遗传缺陷。Trumpp说，“因此，它们对于基础研究和寻找新的活性物质和开发再生疗法（比如对患有神经系统疾病的患者而言）都很有意义。但是，在我们将它们用于患者身上之前，开展大量的研究工作仍然是有必要的。”