山东大学医学院Cell子刊癌症研究新发现

　　来自山东大学医学院和天津医科大学的研究人员在新研究中证实CRL4B可以催化H2AK119的单泛素化，并与PRC2协同作用促进肿瘤发生。相关论文 “CRL4B Catalyzes H2AK119 Monoubiquitination and Coordinates with PRC2 to Promote Tumorigenesis”发表在12月11日的《癌细胞》(Cancer cell)杂志上。

　　山东大学医学院的龚瑶琴( Yaoqin Gong)教授和天津医科大学的王艳(Yan Wang)教授为这篇论文的共同通讯作者。前者主要从事遗传病致病基因定位、克隆和功能研究工作。后者的研究方向为肿瘤发生发展与转移的表观遗传转录调控机制。

　　cullin -RING泛素连接酶(CRLs)是真核生物中最大的E3泛素连接酶家族，可泛素化与细胞周期、信号传导、DNA损伤反应、基因表达、染色质重塑及胚胎发育相关的大量底物。在高等生物的8个cullins(CUL1-7 和 PARC)中，CRLs的CUL4亚家族包含两个家族成员：CUL4A和CUL4B,它们具有广泛的序列同源性和功能冗余。近年来大量的研究证实了 CUL4A与癌症有着密切的关联，在多种类型的肿瘤中都发现有CUL4A的异常表达。然而对于CUL4B在癌症发生中的作用却并不确定。

　　在这篇文章中，研究人员发现CRL4B与多梳蛋白抑制复合体2(PRC2)存在相互作用。CRL4B可通过促进H2AK119单泛素化以及与 PRC2的相互作用发挥转录抑制活性。除去Cul4b或耗尽CRL4B的主要组成元件CUL4B，不仅可阻止H2AK119单泛素化，还可以抑制 H3K27甲基化。在体内外实验中，研究人员证实CUL4B促进了细胞增殖、侵袭和肿瘤形成，其表达在多种人类癌症中显著上调。这些研究数据表明 CUL4B具有促进肿瘤形成的作用。

　　不久前来自美国北卡罗来纳大学熊跃教授课题组还证实CUL4B基因突变与人类X连锁智力障碍密切相关。CUL4B在细胞核中可结合到组蛋白H3K4 甲基转移酶复合物的核心亚基WDR5促使WDR5泛素化和降解。CUL4B缺失时对WDR5泛素化作用受到影响，使其维持PC12细胞轴突向外生长的功能受损，从而导致了XLMR的发生。

　　这两项研究表明CUL4B与人类的恶性肿瘤和神经疾病的发病机制相关，有可能是这两种疾病预防和治疗干预的一个有潜力的靶点。

　　作者简介：

　　龚瑶琴

　　研究生学历，博士学位，博士生导师、教授，现为山东大学齐鲁医学部副部长，长江学者特聘教授，全国人大代表。

　　1985年山东医科大学医学遗传学专业研究生毕业留校任教。

　　1994年3月赴美国哈佛医学院学习，1995年底回国工作。

　　现任实验畸形学教育部重点实验室主任，山东大学医学院医学遗传学研究所所长。

　　曾任山东大学医学院常务副院长。

　　2012年8月任山东大学齐鲁医学部常务副部长。

　　获奖

　　国家杰出青年基金获得者、"长江学者奖励计划"第五批特聘教授、山东省十大杰出青年、山东省十大杰出留学归国科技专家、山东省十佳杰出中青年科技专家，享受国家政府特殊津贴。

　　研究方向

　　主要从事遗传病致病基因定位、克隆和功能研究工作。

　　王艳

　　教授，博士生导师，主要研究肿瘤发生发展与转移的表观遗传转录调控机制，研究成果发表在《Cell》《J. Biol. Chem.》等学术期刊上，共参与发表SCI论文9篇，影响因子总计85.584，他引频次总计302次。作为第一作者在《Cell》期刊上发表论文一篇，影响因子31.152，他引频次84次，为揭示组蛋白去甲基化酶与组蛋白去乙酰化酶协同作用分子机制的开创性工作及研究表观遗传与癌症关系的标志性成果，并得到《Cell》编委与权威审稿人的好评。作为共同通讯作者作为共同责任作者在《J. Biol. Chem.》期刊上发表论文一篇。申请人的博士论文被评为2011年“全国百篇优秀博士论文”与2011年“北京大学优秀博士学位论文一等奖”，并受邀担任美国癌症研究协会(AACR)会员及《PLoS ONE》 杂志的审稿人。