山东大学：结直肠癌肿瘤标志物轨迹分析

　　11月18日，公共卫生学院生物统计学系张涛教授团队在柳叶刀杂志子刊EBioMedicine（IF为8.143）上发表了题为“Trajectories of Perioperative Serum Tumor Markers and Colorectal Cancer Outcomes: A Retrospective, Multicenter Longitudinal Cohort Study”的原创论文，山东大学张涛教授、昆明医科大学李振辉和游顶云研究员为论文的并列通讯作者，山东大学公共卫生学院生物统计学系硕士研究生李春霞为该论文的第一作者。该论文系统研究了结直肠癌围手术期CEA、CA125和CA19-9三种肿瘤标志物的纵向轨迹特征，证实联合轨迹分组对于结直肠癌预后的独立预测意义。本论文是2021年2月发表在临床转化医学期刊（Clin Transl Med2021,11(2),e293，IF=11.492）的进一步深入研究，强调了结直肠癌术后动态监测多种标志物的重要性，建议在CEA的基础上也需要动态测量CA19-9和CA125。

　　癌胚抗原(CEA)是结直肠癌(CRC)的重要肿瘤标志物，术前和术后血清CEA均与CRC结局有关。但是大多数研究仅关注术前或有限个术后时间点上的CEA测量，而忽略了术后CEA的动态变化。在Clin Transl Med的论文中，课题组使用潜在类别增长混合模型(LCGMM)识别了结直肠癌(CRC)患者的CEA动态变化轨迹，并发现与平稳轨迹组相比上升轨迹组有更高的死亡及复发风险。

　　目前，CRC指南建议常规监测术前和术后CEA，但是否应该将糖类抗原19-9 (CA19-9)或糖类抗原125 (CA125)纳入结直肠癌的预后监测仍然存在争议。因此，课题组进一步从轨迹的角度探索了联合CEA、CA19-9及CA125的预后价值。LCGMM发现围手术期CA19-9以及CA125也存在上升轨迹组和稳定轨迹组。联合分析三个标志物轨迹发现，与没有升高标志物的患者相比，有一种或多种标志物升高的患者死亡和复发的风险较高，且变量重要性分析显示联合轨迹分组的预后价值超过了病理分期，这强调了动态监测多种标志物的重要性。另外，本研究还发现，术前仅CA19-9水平升高和术后仅CA125轨迹上升的患者有较高的预后风险，这为CEA正常的CRC患者中CA19-9和CA125的预后价值提供了新的见解。本研究显示动态测量CEA、CA19-9和CA125有助于识别高危CRC患者，建议在CEA的基础上动态测量CA19-9和CA125以监测CRC患者的预后。

　　轨迹分析是一种纵向数据分析方法，它可以利用不规则的纵向测量数据，将其建模为时间的多项式函数，从而确定标志物在一段时间内的动态变化趋势。肿瘤标记物的轨迹，综合反映了该肿瘤的生物学行为以及手术和辅助化疗的抗肿瘤效果，具有较高的预后价值。通过更新纵向肿瘤标记物测量，观察其动态变化趋势，有助于临床早期发现高危患者并进行治疗，提高癌症患者的生存率。本研究是张涛教授课题组与昆明医科大学和广东省人民医院合作完成的，此研究成果的发表将进一步推动各方在结直肠癌领域的合作，充分利用纵向肿瘤标记物数据，提高其临床应用价值，指导临床实践。

　　该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、山东大学齐鲁青年学者项目的资助，国家健康医疗大数据研究院为本研究工作提供了重要平台支持。张涛教授团队长期从事生命历程纵向队列分析与应用研究，提出了生命历程关键期模型和因果图模型的分析方法，沿着生命历程/疾病进程和“轨迹分析-因果推断-组学标志物和预测模型”统计分析链条，开发了生命历程纵向数据分析和可视化系统；面向“慢性病全生命周期防控”重大需求，基于心血管病和恶性肿瘤纵向队列系统研究了危险因素和组学标志物的轨迹特征、因果路径、组学标志物及其预测模型，揭示了生命历程早期慢性病防控关键期和因果链，为慢性病全生命周期动态轨迹监测和精准病因防控提供了纵向队列证据。近年来在Circulation Research（2篇，IF=17.37）、Hypertension（6篇，IF=10.19）、Clin Transl Med（2篇，IF=11.49）和Diabetologia（IF=10.12）等国际权威期刊发表科研论文30余篇，被引用1500余次。

　　论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396421005004