工艺开发和在线控制带来的便捷：未来化学合成（二）

图2. 代表性的ReactIR光谱  a）丙酸叔丁酯原料1及其去质子化形成烯醇化物2; b）丙酸叔丁酯1和醛亲电子试剂3的组合溶液。

图3. 反应混合物的堆叠NMR光谱

显示醛3转化为产物烯醇化物4的程度。使用配备有玻璃流通池的Magritek Spinsolve Ultra 43MHz获得这些光谱。

图4. 代表性的UPLC色谱图显示了所有测量的反应组分

标记为“极性物质”的信号主要由4-氟苯甲酸组成，在醛3中作为次要杂质存在。并根据已有数据进行进一步分析得到图5与图6，对多步反应判断更加准确。

图5. 使用离线UPLC分析的实验数据拟合的模型预测产品产量的等高线图

图6. 横向扩展运行的反应数据  a）总体反应方案，突出显示量化的物种; b）图表显示了不同仪器检测到的每个物种随时间的数量。

在几乎整个反应期间观察到酯1的完全去质子化，这意味着试剂递送与任何流速变化的可忽略的影响一致（图7b，红线）。当观察到两次短暂的干扰时（29和32分钟），酯1去质子化程度降低5％导致产率降低10％，持续约10分钟。由这种微小偏差引起的这种显着影响强调了该过程对微小变化的敏感性，以及实时反应监测的能力。

UPLC分析显示在整个实验期间所需产物5的产率为70-85％（图6b，绿线），与来自先前产生的多项式模型的预测值相对应。然而，NMR监测提供了85-90％的前驱物4的始终较高的值。这种差异被认为是由于通过NMR在所需中间体4与副产物6之间的差的差异引起的。

这种副产物来自于将产物烯醇化物4加入到第二个亲电试剂分子中（ESI第4.2节），并且其在整个反应过程中的增加与醛3的减少相对应。这突出了UPLC作为定量分析技术的能力，它在众多化学物种之间的分辨率尽管绝对值存在差异，但两种技术观察到的趋势基本相同，从而进一步为获得的数据提供了信心。

按比例缩小的连续流动过程在70分钟的时间内成功运行，通过柱色谱法纯化后分离出4.9g所需产物，相当于产率为70％，产率为4.2g h-1。

实验结论

本研究已经证明了三种不同的在线分析仪器在模块化反应器系统中的集成，可用于多步有机金属反应的优化和过程监测。该模块化流动反应器可通过多个传感器和集成控制系统实现实时反应监测。

使用在线React IR监测LDA对丙酸叔丁酯1的去质子化，其中可以清楚地量化酯C = O拉伸的消失。随后，使用醛质子和芳基质子作为不同的标记，通过在线NMR监测烯醇锂加入到亲电子试剂3中的进程。zui终的反应性能通过在线UPLC量化，通过定制的连续二次取样稀释系统实现。

利用大量数据快速探索反应参数，绘制实验空间。对于生成的所有多项式模型，获得了良好的拟合，允许估计每个参数的小变化将对总体反应性能产生的影响。使用集成传感器和在线分析来监控每个反应步骤，从而扩大了流程。开发的具有集成PAT的反应器平台支持数据丰富的实验室环境，用于实时多步反应监测; 对于制药和精细化工行业实现工业4.0以及未来实验室至关重要。