干细胞牛人Nature聚焦抑癌miRNA家族

　　来自波士顿儿童医院、德国科隆大学医院等机构的研究人员证实，在神经母细胞瘤中多种机制破坏了let-7 microRNA家族。这一重要的研究发现发布在7月6日的《自然》（Nature）杂志上。

　　领导这一研究的是国际著名干细胞专家，美国血液肿瘤学Samuel E.Lux IV 教授，波士顿儿童医院干细胞移植中心主任，哈佛医学院生物化学、分子药理学和小儿科教授及霍华休斯医学研究所研究员(HHMI) George Q. Daley。其主要从事干细胞生物特性转化的研究，对于通过干细胞生物特性转化来治疗遗传性及恶性肿瘤性疾病做出了重大的贡献。

　　2012年，Daley领导研究人员完成了造血干细胞发育不同阶段的基因表达谱，这将有助于识别指引胚胎干细胞向造血干细胞分化的关键因子，为未来干细胞工程研究提出了重要基础信息。这项研究公布在Cell Stem Cell杂志上，并被作为封面文章推荐。

　　2014年8月，Daley与波士顿儿童医院、哈佛大学和波士顿大学的科学家们一起构建出了一种叫做CellNet的计算机算法，可作为细胞和组织 工程学的“线路图”，确保实验室的工程细胞与我们身体中的细胞具有同样良好的性能。发表在Cell杂志上的两篇背靠背的研究论文描述了CellNet以及 它在干细胞工程学中的应用。

　　2014年11月，Daley领导哈佛大学的研究团队对重编程中的上皮-间充质细胞转化（EMT）进行了研究。SNAI1（SNAIL）是一种能促 进EMT的转录因子。研究人员发现，敲减（knockdown）SNAIL会降低人类细胞和小鼠细胞的重编程效率，而过表达SNAIL会提高这些细胞的重 编程效率。这项研究发表Stem Cell Reports杂志上。

　　2015年，Daley教授联合波士顿儿童医院、哈佛干细胞研究所、哈佛大学、约翰霍普金斯大学、麻省理工学院、布罗德研究所和麻省总医院等多家权 威研究机构的专家，在Nature旗下子刊Nature Biotechnology发表论文，对非整合的细胞重编程方法进行了对比分析，为特定重编程方法用于不同实验室和不同用途（包括临床应用），提供了一个 非常有价值的资源。

　　在这篇Nature新文章中，Daley和合著作者们指出癌变涉及多个遗传和表观遗传事件。通过miRNAs的致癌和抑癌功能，miRNA失调控是 这一景观图中一个重要的组成元件。高度保守的let-7家族在调控胚胎发育和维持分化组织中起着突出的作用，是最丰富表达的miRNAs之一。它通过在转 录后水平上抑制多个致癌mRNA靶标，包括RAS、MYC和HMGA2，充当了强有力的肿瘤抑制子。let-7家族在多个肿瘤类型中下调，一直与致癌基因 之间有着因果联系。因此，揭示let-7功能遭到破坏的机制对于基本认识癌症发病机制及新疗法极其重要。

　　神经母细胞瘤是起源于神经嵴细胞的恶性肿瘤，发病率居儿童恶性肿瘤的第四位，仅次于白血病、脑瘤和淋巴瘤。MYCN是MYC家族成员，参与多种生理和病理过程，包括细胞生长和凋亡、新生血管形成和肿瘤浸润与转移等。神经母细胞瘤的不良预后与MYCN基因扩增有关联。在神经母细胞瘤中let-7生物合成的抑制因子LIN28B过表达，有研究报道它调控了MYCN。

　　在这里研究人员进一步证实MYCN mRNA水平极高，足以似海绵般吸收let-7。MYCN的竞争性内源RNA(ceRNA)功能也导致了LIN28B在MYCN扩增细胞系中可有可无，表 明LIN28B有可能发挥了冗余的let-7抑制功能。此外，他们还发现在神经母细胞瘤中let-7遗传丢失非常常见，这与MYCN扩增呈负相关，与不良 结局独立相关，为神经母细胞瘤中的染色体丧失模式提供了一个理由。

　　由此，研究人员提出在神经母细胞瘤中通过LIN28B活性、MYCN海绵般吸收或遗传丢失几种不同的机制破坏了let-7。这一模型对于认识神经胶质母细胞瘤的发病机制、疾病建模及合理地设计治疗策略具有重要的意义，有可能代表了人类癌症一种更普遍的特征。