干细胞顶尖科学家CellStemCell最新综述

　　来自伦敦国王学院干细胞与再生医学中心的Fiona Watt教授是国际肿瘤和干细胞研究领域的权威专家，她曾任国际干细胞研究协会（ISSCR）主席，Wellcome Trust干细胞研究中心(CSCR)执行主席，以及英国剑桥大学癌症研究中心(CRUK-CRI)主席。Watt教授主要研究领域包括正常表皮和鳞状上皮肿瘤中干细胞相关研究等。

　　5月，Watt教授在Cell Stem Cell杂志上发表了题为“Stem Cell Heterogeneity and Plasticity in Epithelia”的综述文章，介绍了上皮细胞组成中干细胞异质性和可塑性的影响，及其在包括肿瘤在内的临床治疗中的意义。

　　上皮细胞覆盖生物机体表面及体内体腔。近期的研究表明在上皮细胞中具有惊人的可塑性，这帮助生物机体对组织损伤，移植或肿瘤发生发展做出应答，而这些可塑性的背后存在多个干细胞小室。

　　研究人员希望能了解这些上皮细胞微环境的组成，以及其中维持细胞“身份”的转录因子网络，由此就能深入了解干细胞行为的内源性和外源性调控机制，在这一方面，近期的研究取得了一些成果，同时新型体外组织替代物也能帮助研究人员更好的整合来自人体和小鼠模型的多个数据。

　　在日常生活中，我们的身体不断经受着考验：细胞暴露于外部环境中，接受刺激发生剥离，比如我们的皮肤在风吹日晒中受到损耗。尽管我们没有看到这一过程，但是细胞确实定期发生了更换，并且这也是身体必需的一个过程。干细胞是这一过程的主导者，每个上皮细胞通过其自身独特的微环境，分化成组织所需的特殊细胞。不同类型的干细胞如何保持其可塑性和可逆性，还有如何重新获得长期的自我更新能力，这些都是科学家们感兴趣的问题。

　　今年的一项研究表明，蛋白Sox9可能主导控制了细胞的可塑性，研究人员发现在毛囊中，Sox9为干细胞可塑性奠定了基础。首先，Sox9使得干细胞需要的一些基因容易被接近，因此它们能够活化。随后，Sox9招募其他蛋白协同作用推动这些干性基因，放大了它们的表达。没有Sox9，这一过程不会发生，毛囊干细胞无法存活。

　　利用与增强子的组蛋白特异性相关的一种表观遗传标记，研究人员鉴别出了毛囊干细胞中377个这样的高能基因放大区域。大多数这样的超级增强子都被至少5个转录因子结合，通常都包括Sox9。随后，他们将这些干细胞超级增强子与短寿命的干细胞后代（这些细胞已开始选择细胞命运，因此丧失了干细胞的可塑性）的超级增强子进行了比较。发现这两种细胞只共享了32%的超级增强子，表明这些区域对皮肤细胞身份起重要作用。关闭与一些干细胞基因相关的超级增强子，研究人员发现在这些基因沉默的同时一些新的超级增强子则被激活开启一些毛发基因。

　　这项研究将这一先锋因子与超级增强子动态联系起来，就干细胞可塑性来说，Sox9似乎是主导因子，其激活超级增强子放大了与干性相关的基因。这一研究发现使我们重新认识了干细胞在处于过渡状态，例如在培养基中或修复损伤时选择命运和维持多能性的方式。

　　而另外一个方面，一项研究也表明多能干细胞的变化远比以前所认识的要多得多。

　　在干细胞群中单个细胞之间具有很大的差异。一直以来它都被视作是开发可预测的干细胞工程学方法中存在的一个问题。而研究人员通过采用多种变量如不同的化学物质、培养环境和遗传敲除来扰乱多能干细胞，研究人员探究了它们的发育景观。随后，他们分析了每个细胞的遗传组成，观察了每个细胞多能状态的微小波动。他们发现内部、化学和环境信号影响干细胞方式的许多细微差异，揭示出了复杂的发育调控因子“决策”回路。

　　由此研究人员指出有一个“密码”将干细胞调控回路中动态行为方式和细胞最终选取的发育途经关联起来。他们希望通过利用这一密码能够精确地调拨到特异的单细胞状态，并利用它们来满足各种目的，例如构建出患者自身身体无法生成的某些细胞类型。