广州生物院克服非小细胞肺癌耐药研究取得新进展

　　肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌(NSCLC)则占所有类型肺癌的85%以上。

　　表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂易瑞沙(Gefinitib)和特罗凯(Erlotinib)等已在临床治疗非小细胞肺癌病人中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出，耐药的主要原因是EGFR T790M突变，约占耐药病人总数的50%。目前虽有第二代EGFR 非可逆抑制剂(Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等)进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。多数临床试验也已被迫终止。

　　开发具有高特异性EGFR T790M突变体抑制剂已成为解决Gefitinib等药物临床耐药的一个重要策略，但进展缓慢。2009年，Nature杂志报道了第一个选择性EGFR T790M非可逆抑制剂WZ4002，但因为知识产权纠纷无法进一步开发;2012年，美国Clovis Oncology 公司才启动了其选择性的EGFRT790M突变体抑制剂CO-1686的I期临床研究，但该化合物选择性一般，仅为25倍[Kd(EGFRWT)/ Kd(EGFRL858R/T790M ) = 25]。

　　中科院广州生物医药与健康研究院丁克博士研究团队通过多年努力，成功设计和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one类化合物作为全新的特异性EGFR T790M抑制剂。代表性化合物3g对EGFRT790M/L858R 的Kd为 2.6nM，其选择性高达120-240倍。进一步研究表明，化合物在较高浓度下对其它456激酶不产生明显抑制，是目前特异性最高的EGFR T790M突变体抑制剂之一。同时，3g也可有效地抑制携带EGFRL858R/T790M 突变的耐药性H1975肺癌细胞的增殖(IC50为86nM)，而对携带EGFRWT的正常细胞不产生明显的抑制作用(IC50> 10mM)。

　　部分结果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed.(2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313)等杂志在线发表。