广州生物院新型治疗非小细胞肺癌药物研究获新进展

发布时间：2012-02-29 17:03 原文链接：广州生物院新型治疗非小细胞肺癌药物研究获新进展

　　EGFR抑制剂Iressa和Tarceva是经FDA批准的治疗非小细胞肺癌的药物，在临床上获得了巨大的成功。但是，随着其在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，EGFRT790M突变约占临床耐药病人的50%以上。针对EGFR T790M突变的小分子抑制剂是克服这种耐药性的潜在策略。国外多个制药公司和研究机构都在开展对EGFR T790M突变的小分子抑制剂研究，但还没有针对该突变的药物上市。

　　中科院广州生物医药与健康研究院丁克博士课题组基于EGFRT790M突变体与小分子抑制剂的晶体复合物，利用合理药物设计方法成功设计并合成了2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl类化合物作为全新的EGFRT790M非可逆小分子抑制剂。新分子中引入不可逆反应位点与蛋白活性位点结合，达到克服耐药的效果，改变传统的EGFR小分子抑制剂的结合构象。其中，部分化合物以pM 的IC50（或Kd）值抑制EGFR WT, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L861Q 和EGFR L858R/T790M等的激酶活性，并表现出很好的体内外抗肿瘤和克服EGFR T790M耐药活性。

　　本研究为研发具有自主知识产权的可有效克服Iressa临床耐药的EGFR非可逆抑制剂提供了重要的先导化合物。该研究成果已于2012年2月在国际期刊Journal of Medicinal Chemistry上在线发表（DOI：10.1021/jm201591k）。

　　该项目得到国家自然科学基金、广东省重大专项，广东省和中科院战略合作项目，广州市科技计划和中科院百人计划等的经费资助。