张志国教授Science解析肿瘤表观基因组

　　来自梅奥临床医学院、明尼苏达大学和中科院生物物理研究所等机构的研究人员证实，组蛋白H3.3K36M突变重编程了成软骨细胞瘤（chondroblastomas）的表观基因组。这一重要的研究发现发布在5月26日的《科学》（Science）杂志上。

　　领导这一研究的是著名分子生物学家、梅奥临床医学院的张志国（Zhiguo Zhang）教授。其早年毕业于国防科技大学应用化学专业，后于中国科学院大连化学物理研究所获得硕士学位，主要进行表观遗传方面的研究，近年在 Science、Cell等权威期刊发表了大量重要的研究成果。

　　2007年，张志国教授发现Ty1转座基因的蛋白产物109（Rtt109）是一种特殊的组蛋白乙酰转移酶。相关文章刊登于Science杂志上。

　　2008年，张志国领导研究人员发现了DNA复制－核小体组装过程中组蛋白乙酰化的作用，为进一步研究组蛋白乙酰化，以及表观遗传学提出了新的观点。这一研究成果公布Cell杂志上。

　　2013年，张志国领导梅奥诊所的研究者指出，一种称为Cul4的分子有助于DNA包装组蛋白结合到DNA上——这是将大量的遗传密码压缩成能放入每个细 胞的紧密线型结构中不可或缺的一步。当DNA没有被正确包装时，可能就会引起基因组的不稳定性，表现出许多癌症的特征。这项研究发表在Cell杂志上。

　　成软骨细胞瘤又名软骨母细胞瘤，是较少见的原发骨肿瘤，虽属良性肿瘤，但有一定的局部复发率，且转移并死亡的报道。成软骨细胞瘤常见于10-25岁的青年 人，好发于四肢长骨的骨骺、骨突，最常受累部位为肱骨近端、股骨近端、股骨远端和胫骨近端。症状出现晚且轻，表现为疼痛、关节功能受限、肌肉萎缩。

　　近期，有研究报道在成软骨细胞瘤中组蛋白H3变体H3.3的编码基因频繁突变。此外，在外源性表达H3.3K36M突变的哺乳动物细胞中内源性组蛋 白H3的H3K36me2和H3K36me3整体下降。然而目前尚不清楚这一突变蛋白是如何影响内源性组蛋白H3K36甲基化的，及H3.3K36M突变 促进这种肿瘤发生的机制

　　在这篇Science文章中，研究人员证实在成软骨细胞瘤和H3.3K36M遗传突变的软骨细胞中H3K36甲基化整体下降，其原因在于 H3.3K36M突变蛋白抑制了至少两种H3K36甲基转移酶MMSET和SETD2。在H3.3K36M细胞中基因表达发生改变及具有H3K36me2 和H3K36me3的基因富集于一些信号通路中。此外，H3.3K36M软骨细胞显示出癌细胞的几种标志，包括形成克隆的能力提高，抵抗凋亡和分化缺陷 等。

　　这些研究证实，部分通过改变癌症相关基因表达，H3.3K36M蛋白重编程了H3K36甲基化景观，促成了肿瘤发生。