张明杰院士PNAS发表研究新成果

　　来自香港科技大学、乔治亚瑞金斯大学的研究人员，通过解析Crumbs尾区与PALS1的PDZ–SH3–GK串联体的复合物的晶体结构，揭示出了顶面Crumbs复合体的高度特异性装配机制。研究结果发表在11与10日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

　　论文的通讯作者是香港科技大学张明杰（Mingjie Zhang）教授，他的研究方向是神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理，曾取得了一系列成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。2011年当选为中科院院士。

　　细胞极性是指细胞形态、蛋白分布以及细胞功能的不对称性，它是细胞发育、维持顶-底极性、损伤修复及组织完整性等生理过程所必需，主要是由极性蛋白调控。现在，越来越多的证据表明，细胞极性丧失可导致肿瘤、失明等疾病的发生并促进疾病恶化。在过去的20年中，随着众多的细胞极性相关基因的分离与鉴定，人们对于控制细胞极性建立和维持的分子机制有了较好的理解。

　　在上皮细胞中，顶-底极性的建立和维持，是通过处于顶面的CRUMBS/PALS1/PATJ(Crumbs复合体)和Par3/Par6/Apkc(Par复合体)，以及处于底侧面的Scribble/Dlg/Lgl(Scribble复合体)三种极性复合体之间的相互调节以及它们对细胞骨架和细胞间连接的调节来实现。

　　由Crb、PALS1和PATJ所构成的Crumbs(Crb)复合体在后生动物中进化保守，其在极化上皮细胞顶膜上充当了细胞生长和极性的一个主要调控因子。Crb的细胞内功能，包括直接与PALS1结合，是通过Crb高度保守的37个残基的胞质尾区所介导。但根据报道Crb尾区(Crb-CT)和PALS1 PSD-95/DLG/ZO-1 (PDZ)结构域之间的相互作用很弱且混乱，目前对于控制高度特异性的Crb–PALS1复合物形成机制尚不是很清楚。

　　在这篇新文章中研究人员报告称发现，PALS1的PDZ–SH3–GK串联体以70 nM的解离常数与Crb-CT结合，强度是PALS1 PDZ–Crb-CT相互作用的约100倍。PALS1 PDZ–SH3–GK–Crb-CT复合物的晶体结果揭示，通过三个结构域PDZ–SH3–GK形成了一个结构超分子模块，其促成了与Crb紧密结合。破坏PDZ–SH3–GK超分子模块三级互作，可以减少PALS1–Crb的互作，破坏狗肾囊肿中PALS1介导的极性建立。他们还进一步证实了PDZ–SH3–GK超分子模块的形成也是膜相关鸟氨酸激酶(membrane-associated guanylate kinases, MAGUKs)的其他成员特异性靶向结合的必要条件。