强生重磅CD38靶向抗癌药Darzalex皮下注射剂型欧盟申请上市

　　美国医药巨头强生（JNJ）旗下杨森制药公司近日宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份延伸申请（extension application），申请批准使用皮下注射（SC）剂型Darzalex (daratumumab)治疗多发性骨髓瘤（MM）患者。 该剂型采用了Halozyme公司的ENHANZE药物递送技术开发，配方中含有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）。在欧盟，Darzalex目前仅被批准使用静脉注射（IV）剂型。本月中旬，杨森制药也向美国FDA提交了Darzalex SC的补充申请。

　　杨森制药欧洲、中东和非洲（EMEA）血液学治疗领域负责人Patrick Laroche博士表示：“这一新剂型是我们坚定不移致力于寻求创新治疗方案以支持多发性骨髓瘤患者的一个例子。重要的是，皮下注射Darzalex的疗效与现有的静脉注射制剂相当，并且降低了输液相关反应的发生率，显著缩短了患者接受治疗的时间，从几小时缩短到大约五分钟。”

　　此次申请，基于II期临床研究PLEIADES（MMY2040）和III期临床研究COLUMBA（MMY3012）的数据。来自COLUMBA研究的结果显示，Darzalex SC与Darzalex IV在药效（总缓解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和药代动力学方面（daratumumab谷浓度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 vs 3小时以上）、输液相关反应发生率更低（13% vs 35%）。

　　Darzalex：全球首个靶向CD30的单抗药物，2018年销售额达20亿美元

　　Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

　　Darzalex由杨森生物技术于2012年从Genmab授权获得了全球独家权利，该药是强生大力开发的一款产品，除了多发性骨髓瘤，Darzalex也有潜力治疗高表达CD38分子的其他类型肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、浆细胞性白血病（PCL）、急性髓性白血病（AML）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等。

　　Darzalex于2015年11月首次获批上市，2018年销售额突破20亿美元。目前，该药已获全球多个国家批准用于一线和多线治疗多发性骨髓瘤，具体批准的适应症在不同国家有所不同，包括：（1）作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]和一种免疫调节剂[IMiD]）或对PI和免疫调节剂具有双重难治性的MM成人患者；（2）联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少一种疗法的MM成人患者；（3）联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺和PI）的MM成人患者；（4）联合硼替佐米、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone），用于不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批治疗新诊MM的单抗药物。（5）联合来那度胺和地塞米松，用于不适合进行ASCT的新诊MM成人患者。

　　今年2月，Darzalex的一种分次给药方案也获得了美国FDA批准。该方案将为医疗保健专业人员在治疗MM患者时根据需要做出选择，将Darzalex首次静脉输注给药由单次一次性输注分为连续2天分次静脉输注。

　　此外，美国FDA已受理Darzalex联合硼替佐米（bortezomib）、沙利度胺（thalidomide）及地塞米松四药方案（D-VTd）一线治疗符合ASCT新诊MM患者的补充申请，并授予了优先审查。该申请也是强生寻求一线治疗符合ASCT条件新诊MM患者的首个Darzalex组合方案申请。在III期CASSIOPEIA研究中，与VTd方案组相比，Darzalex+VTd方案组接受诱导和巩固治疗后获得严格完全缓解（sCR）的患者比例显著更高（42.4% vs 32.0%）。