强生Darzalex三药方案获欧盟批准

　　强生旗下杨森制药日前宣布，欧盟委员会已批准Darzalex（daratumumab）联合来那度胺和地塞米松三药方案（DRd），一线治疗没有资格接受自体干细胞移植（ASCT）的新诊断的多发性骨髓瘤（MM）患者。DRd也是继Darzalex联合硼替佐米和马法兰及泼尼松四药方案（D-VMP）后获欧盟批准用于该患者群体的第二个基于Darzalex的一线组合方案。

　　近年来，尽管MM治疗方面已经取得了进展，但疾病的复发几乎不可避免，且复发后的治疗变得愈加具有挑战性。因此，在一线治疗方面最大限度地提高最佳反应以延长首次缓解的持续时间变得更加重要。DRd的批准，对于没有资格接受ASCT的MM患者来说意义重大。因为与有资格接受ASCT的MM患者相比，这类患者是一个更脆弱的人群，预后通常更差。

　　此次批准，基于III期MAIA（MMY3008）研究的结果。该研究共入组了737例新诊断的不能接受大剂量化疗和ASCT的MM患者，将DRd与来那度胺+地塞米松二药方案（Rd）进行对比。

　　数据显示，与Rd相比，DRd将疾病进展或死亡风险显着降低44%。中位随访28.0个月时，DRd组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，Rd组的中位PFS为31.9个月。与Rd相比，DRd取得了更深层次的缓解，包括完全缓解或更好缓解率（48% vs 25%）、非常好的部分缓解或更好缓解率（79% vs 53%）。此外，DRd诱导的微小残留病阴性率是Rd的3倍多（24% vs 7%）。

　　研究中，Darzalex的安全性概况与之前的研究一致。DRd最常见的3/4级治疗出现的不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少（50%）、淋巴细胞减少（15%）、肺炎（14%）和贫血（12%）。输液相关反应发生在41%的患者中，其中3%为3/4级。浸润性第二原发恶性肿瘤发生率，DRd组为3%，Rd组为4%。有死亡后果的TEAE发生率，DRd组为7%，Rd组为6%。

　　Darzalex于2015年11月获批上市，是全球获批的首个CD38靶向、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合MM及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

　　在MM治疗领域，Darzalex的前景非常广阔，该药目前已经进入一线、二线及多线治疗复发或难治MM患者。今年前9个月，Darzalex的销售额达21.68亿美元，较去年同期增长50.4%。

　　不过，Darzalex很快将面临新的竞争。赛诺菲的抗体药物isatuximab在美国已经进入审查，预计在明年四月获得审查结果。该药也是一种靶向CD38的单抗，在关键III期研究ICARIA-MM中，与标准护理相比，isatuximab联合pom-dex将中位PFS显着延长（11.5个月 vs 6.5个月），疾病进展或死亡风险显着降低40%，目前总生存期数据尚未成熟，仅显示出提高的趋势。目前，赛诺菲正在推进4项III期研究，评估isatuximab联合目前可用的标准疗法，治疗新诊断的MM以及复发/难治MM。

　　如果获批上市，isatuximab将成为Darzalex的第一个直接竞争对手。然而，FDA对isatuximab的标准审查时间表意味着，该机构并不认为isatuximab与Darzalex相比是一个重大进步。

　　除了赛诺菲，MorphoSys和武田也是潜在竞争者，双方均有CD38靶向药物处于后期临床开发。此外，百时美施贵宝和艾伯维已上市的免疫刺激疗法Empliciti也正在争夺更大的市场份额。