强生ponesimodIII期疗效击败Aubagio

　　强生旗下杨森制药日前在欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会（ECTRIMS）第35届会议公布了新型口服选头对头择性S1P1受体调节剂ponesimod头对头III期临床研究OPTIMUM的结果。该研究在复发型多发性硬化症（RMS）成人患者中开展，将ponesimod（20mg）与赛诺菲的MS药物Aubagio（teriflunomide，特立氟胺）14mg片剂进行了对比。

　　该研究是比较两种口服MS药物治疗RMS的首个大规模头对头研究。此次也是该研究数据的首次发布，结果显示：与Aubagio相比，ponesimod在研究主要终点和大多数次要终点方面表现出优越的疗效。

　　OPTIMUM是一项头对头、前瞻性、多中心、随机、双盲、阳性药物对照、平行组III期研究，在全球28个国家162个临床中心开展，共入组1133例RMS成人患者，评估了20mg剂量ponesimod与Aubagio标准14mg剂量的疗效、安全性和耐受性。研究中，患者随机化按过去两年既往疾病修饰治疗和基线扩展残疾状态量表评分进行分层。

　　研究中，患者接受药物治疗108周。主要终点是基线至研究结束的年复发率（ARR）。关键次要终点是治疗第108周疲劳相关症状相对基线的变化，采用疲劳症状和影响问卷-复发型多发性硬化症（FSIQ-RMS）进行评价。此外，研究还评估了其他终点：MRI评价的联合孤立活动病灶（CUAL）的累积数量、基线至12周确认的残疾累积（CDA）和基线至第24周CDA。

　　结果显示，研究达到主要终点：治疗至108周，与Aubagio相比，ponesimod将ARR在统计学上显着降低30.5%。关键次要终点方面，根据第108周FSIQ-RMS的测量结果，ponesimod对疲劳症状的影响与Aubagio相比具有统计学意义。其他次要终点方面：与Aubagio相比，ponesimod将CUAL累积数量显着减少56%；12周CDA方面，ponesimod治疗组和Aubagio治疗组分别为10.1%和12.4%，没有统计学意义。

　　研究中，ponesimod的安全性特征与之前的研究以及与其他S1P受体调节剂已知的安全性特征一致。最常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和丙氨酸氨基转移酶升高。

　　在20世纪90年代早期MS治疗药物问世之前，典型的RMS患者的平均年复发率约为每年1.5次。如今，基于现有疗法，RMS患者年复发率已降低至约每年0.3次。OPTIMUM研究中，在Aubagio基础之上，ponesimod将年复发率再降低30.5%。这些数据，结合研究中的有利安全性，突显了ponesimod作为MS新治疗方案的潜力。基于该研究数据，强生将向美国和欧盟监管机构提交ponesimod治疗RMS的上市申请。

　　Ponesimod是强生在2017年斥资300亿美元收购Actelion的两个后期项目之一。去年，该公司停止了对另一种药物治疗艰难梭菌相关腹泻的III期临床试验，ponesimod是该公司从这笔交易中获得管线产品利润的最后一个后期项目机会。Ponesimod是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，可功能性抑制S1P活性并将淋巴细胞束缚在淋巴结内从而减少循环淋巴细胞的数量。

　　目前，S1P已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。今年3月，诺华Mayzent获美国FDA批准，用于RMS成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。该药是过去15年来首个也是唯一一个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。

　　今年6月，新基的口服S1P受体调节剂ozanimod治疗RMS的上市许可申请在美国和欧盟获得受理。Ozanimod能够以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5，其作用机理与诺华Mayzent相同。

　　Ponesimod并非唯一成功挑战Aubagio的药物。就在上个月，诺华宣布其2015年与GSK资产置换中获得的一款抗癌生物制剂Arzerra在III期临床疗效超越Aubagio，这项研究入组超过1800例患者，数据显示，Arzerra与Aubagio相比显着降低了年复发率。诺华的目标是年底前提交Arzerra治疗MS的上市申请，如果获批，将成为Arzerra超出癌症范畴的一个转折点，该药目前已被批准治疗慢性淋巴细胞白血病。面对强生和艾伯维超重磅血液癌症药物Imbruvica的竞争，诺华与和合作伙伴Genmab在2018年停止了美国以外的市场营销。本周五，诺华将在ECTRIMS会议上展示Arzerra与Aubagio治疗MS的III期数据。