强磁场中心合作开发出新型BMX激酶选择性抑制剂

　　近日，中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松研究员课题组与美国哈佛大学医学院Nathanael S. Gray教授课题组和Steve Balk教授课题组合作，开发了一种新型激酶选择性不可逆抑制剂BMX-IN-1，并发现该抑制剂和另一种激酶抑制剂MK2206组合后可显著抑制前列腺癌细胞的增殖。

　　抗癌药物的研发一直是全球药物研发的热点。传统的抗癌药物一方面不能有效地完全杀死肿瘤细胞，另一方面不能识别正常细胞，对正常细胞造成损害。随着生命医学科学的发展，人们逐渐认识到细胞癌变的重要特点之一是细胞信号转导通路失调导致的细胞不受控增值。因此，研究人员开始利用阻断细胞信号的方法来研究新的抗肿瘤药物。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比,这类药物疗效高、毒副作用小、易于制备，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。

　　据刘青松介绍，前列腺表皮细胞中存在一种非受体酪氨酸，即BMX激酶。一些研究发现，BMX激酶在前列腺癌病人的肿瘤样本中有过量表达的现象。同时，转基因小鼠如果注入大量的BMX激酶，会出现混合型前列腺表皮间质瘤。另一方面，BMX激酶减少，前列腺癌症细胞增值明显降低。因此，课题组提出假设：BMX激酶表达量过高，导致下游信号途径激活，从而导致前列腺癌细胞转化、增殖等，可能是最终导致前列腺癌重要因素之一。

　　据此，课题组基于结构的药物设计方法，设计合成了靶向BMX激酶的小分子化合物BMX-IN-1。测试发现，BMX-IN-1可有效抑制BMX激酶的信号传递作用，但仍然无法强烈地抑制多种前列腺癌细胞系的增殖。

　　刘青松解释说，细胞含有复杂的信号转导通路，即使抑制了肿瘤细胞的某些信号途径，另外一些途径仍可以转导信号。为此，课题组应用高通量筛选技术，将 BMX-IN-1分别和其他200个激酶抑制剂进行组合药学筛选，发现Akt激酶选择性抑制剂MK2206可明显增强BMX-IN-1对前列腺癌细胞的抗增殖抑制作用并引起细胞凋亡。

　　刘青松说，BMX-IN-1是目前为止第一个被报道的高选择性BMX激酶抑制剂。此项研究开发了新的研究工具，有助于进一步揭示BMX在人体内的生理和病理功能，并为今后开发以BMX激酶为靶点的抗癌症药物奠定了基础。目前该研究工具由美国ChemScene公司在全球销售。

　　科研发现评论期刊F1000在5月29日的评论中指出：“在目前我们对BMX的功能所知有限的情况下，BMX-IN-1的发现将会是一个非常有用的工具来揭示它的生理功能和在前列腺癌症以及其它的癌症中的作用。”

　　相关研究结果于近期在ACS Chemical Biology上在线发表，题目为《针对前列腺癌的选择性不可逆BMX抑制剂的研发》(Discovery of a Selective Irreversible BMX Inhibitor for Prostate Cancer)。

　　中科院强磁场科学中心的研究实习员刘飞扬、吴宏, 助理研究员毛毛，副研究员赵铮、王文超以及研究员张欣参与了此项工作。