当扁豆大小的神经细胞在实验室培养皿中生长时，它们开始发出有节奏的电信号。在《细胞干细胞》近日发表的一项研究中，研究人员发现，从人类干细胞中培育的大脑类器官产生的脑电波，随着发育的进展变得更加复杂，并在微型大脑中形成功能神经回路。而且这些脑电波与人类婴儿发育大脑中的某些特征相同。

　　科学家们用发育了功能性神经网络的干细胞创造出的微型大脑，尽管大小只有人类大脑的一百万分之一，但它们是第一个被观察到产生类似早产婴儿脑电波的大脑类器官，这项研究可以帮助科学家更好地理解人类大脑的发育。

图 | 10个月大的人类大脑类器官（来源：MUOTRI LAB, UCSD）

　　“我们在离体环境下看到的神经活动水平是前所未有的，”加州大学圣迭戈分校的生物学家Alysson Muotri说。“我们离建立一个能够生成复杂神经网络早期阶段的模型又近了一步。”

　　Muotri说：“你可以用大脑类器官做一些事，包括了解正常的人类神经发育、疾病建模、大脑进化、药物筛选，甚至是人工智能。”

　　大脑类器官

　　人脑细胞的三维球体被称为大脑类器官，是人脑相对简单的模型。尽管很简单，但这些容易获得的类器官已经提供了一个更好的方法，让科学家们来研究大脑是如何形成的，以及这个过程是如何出错的。

　　虽然在这些球状类器官中发现的基因表达、细胞类型和发育中的人类大脑有相似之处，但尚不清楚它们是否是探索神经网络形成的合适模型。

　　在这项最新研究中，研究人员培养出的大脑类器官，由人类多功能干细胞分化而来。通过将干细胞置于模拟大脑发育环境的培养环境中，干细胞分化成不同类型的脑细胞，并组织成类似于发育中的人脑的三维结构。

　　此前，科学家们已经成功培育出与人类大脑相似的类器官，然而，之前的模型都没有开发出类似人类的功能神经网络。当神经元成熟并相互连接时，网络就出现了，它们对大多数大脑活动都是必不可少的。

　　在这项研究中，Muotri和他的同事设计了一个更好的方法来培养干细胞，包括优化培养基配方。这些调整使得它们的类器官比以前的模型更加成熟。研究人员诱导干细胞形成构成大脑外层的一些神经元，在10个月的时间里培养了数百种类器官。这些皮质类器官在实验室的培养皿中生长，培养皿中装有沿底部排列的电极阵列，让科学家能够在类器官发育时监测其电活动。

　　研究小组在大约两个月的时候就开始探测到来自于类器官的脑电波。Alysson Muotri说，在4到6个月的时间里，实验室培养的细胞电活动达到了“前所未有”的水平。他说，这些信号表明，类器官中的神经元已经建立了数十亿个连接。

图 | 人脑类器官的横截面（来源：MUOTRI LAB, UCSD）

　　9个月大时，这些类器官表现出与新生儿大脑活动相呼应的脑电活动。为了研究了类器官脑电波和人脑之间可能存在的相似之处，研究小组通过收集24  -38周早产儿的脑电图数据，训练了一个机器学习算法，根据脑电图检测到的神经活动来确定受试者的年龄。当研究小组向计算机输入来自大脑类器官的信息时，它无法将多电极阵列收集到的类器官脑电图数据区分开来。

　　“类器官的进化方式与人类婴儿的大脑相同，9个月时达到了与新生儿相似的水平。”Muotri说。

　　“由成纤维细胞发展而来的类器官的想法真的很令人兴奋，它将为我们提供一些病人特异性的信息，”斯坦福大学的电生理学家John Huguenard说，他没有参与这项研究。“我对他们所看到的活动的性质不太感兴趣。但这是一个信号，表明他们正在朝着正确的方向前进，不过我们还没有完全走到这一步。”

　　接近人类的大脑

　　不过，Muotri认为，这些类器官不太可能具有意识等精神活动。“这个类器官仍然是一个非常初级的模型——没有大脑的其他部分和结构。所以这些脑电波可能与真实大脑中的活动没有任何关系。”

　　研究人员表示，尽管这些类器官可以在实验室里存活数年，但它们的脑电活动在9个月左右趋于稳定。要使类器官得到更进一步的发展，还需要更多的改进。

　　Muotri说：“在未来，我们可能会得到一些非常接近人类大脑中控制行为、思想或记忆的信号。但我不认为现在有任何证据表明我们获得了任何这些（信号）。”

　　“作为一名科学家，我想越来越接近人类的大脑，”Muotri说。“我想这么做，因为我看到了其中的好处。我可以帮助有神经疾病的人，给他们更好的治疗和更好的生活质量。但这要由我们来决定极限在哪里，可能是技术还没有准备好，或者我们不知道如何控制技术。这是关于CRISPR婴儿同样的讨论，这就是为什么我们有道德委员会来代表社会的所有部分。”

　　“这是一份有趣的报告，将捕捉到早产儿的正常大脑活动与类器官活动脑电图进行比较，但我认为我们必须谨慎对待。”加州大学旧金山分校干细胞生物学家Arnold Kriegstein表示，他并没有参与这项工作。他解释说，与在体内发育的大脑不同，这些类器官缺乏与大脑其他区域的连接，也缺少抑制神经元，而抑制神经元是人脑脑电图活动的主要基础。这些问题引发了关于这些脑电活动背后的机制问题，以及这些回路的形成是否与真正的皮层有任何相似之处。

　　俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的神经学家Mark Hester 说，这项研究“为分析这些神经网络是如何形成的提供了一个初步框架”。重要的是要记住，这些类器官并不是真实存在的，而仅仅是一个模型。“我们看到的不是一个微型大脑。”

　　展望未来，该团队的目标是进一步改善类器官，并利用它们来了解与神经网络故障相关的疾病，如自闭症、癫痫和精神分裂症。Muotri和他的同事正在探索增加复杂性的方法，可能是通过增加更多类型的细胞或血液供应。科学家们正在刺激这些类器官，传递类似于神经元可能从其他大脑区域或外部世界接收到的信号，这些信号是已知的塑造大脑发育的力量。