恒瑞源周向军：解析“肿瘤精准免疫治疗”的实践之路

　　8月中旬，大智慧阿思达克消息，今年7月8日，江苏恒瑞医药集团有限公司已与深圳源正细胞医疗技术有限公司合资成立恒瑞源正生物科技有限公司，注册资本8671.43万；主营免疫治疗产品开发，资金投向主要是MASCT、PD-1和实体瘤TCRT。

　　上月末，在2015东沙湖创投嘉年华CEO创业论坛中，恒瑞源正首席科学家周向军博士发表了题为《肿瘤精准免疫治疗实践》的主题报告。他说，肿瘤精准医疗的临床应用主要分为三个阶段：第一，测序（测什么样的样品？测什么基因？）；第二，如何解读测序结果；第三，采取何种干预手段。

　　自2008以来，科学家利用二代测序技术对几乎所有的肿瘤都进行了全基因组测序；结果发现，肿瘤组织平均可以积累5000种基因突变，已有的靶向治疗药物基本上在成瘤的组织中都有相应的耐药突变存在；这也是靶向治疗药物在临床应用中基本上只能延长几个月的中位生存期，不改变五年生存率的原因。

　　让人欣喜的是，免疫治疗的出现改变这样的现状；其中，PD-1抗体在不同的肿瘤适应症中约有20%的响应率，这些响应的病人生命都能够得以延长。周向军博士表示，随着非小细胞肺癌鳞状和非鳞状适应症的获批，PD-1抗体将很快从2线药变成1线药。

　　目前，PD-1治疗有两方面需要解决的问题：第一，如何从患者群体中找出这约20%对PD-1抗体响应的患者，实现精准治疗；第二，如何结合其它的干预手段让对PD-1抗体不响应的患者比例降低？

　　目前，PD-1治疗和T细胞治疗已经很清楚地将肿瘤免疫治疗的作用机理呈现出来。治疗肿瘤共需要三个条件：第一，肿瘤细胞能够在表面上通过MHC呈递一个特异性的抗原；第二，T细胞能够识别该特异性抗原；第三，T细胞的负调控系统（包括PD-1及其家族的其它分子）能够被block。

　　开展免疫细胞治疗研究时，需要围绕以上三点，使患者体内有足够数量的肿瘤特异性T细胞控制肿瘤的生长。目前主要的干预手段有两个：一是通过Checkpoint Blockades保护内源性的肿瘤特异性T细胞，已有的产品包括CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗等；二是补充外源性的肿瘤特异性T细胞，已有的技术包括CAR-T、TCRT、TIL、MASCT等。

　　报告中，周向军博士提出了CAR-T/TCRT治疗实体瘤仍需克服的三大挑战：脱靶效应、负调控以及病灶归巢（T细胞迁移和浸润）。他指出，CAR-T识别的是肿瘤细胞膜上的特异性抗原，而T-CRT识别的是肿瘤细胞内的抗原，后者相对安全性更好。此外，要通过干预手段控制T细胞的负调控，且要解决回输到体内的T细胞归巢到病灶数量不足的问题。

　　结合不同的治疗方法，周向军博士总结了一套肿瘤治疗的多学科解决方案，即应用ctDNA/CTC检测实现肿瘤治疗早发现、早干预；综合应用手术、放化疗有效降低瘤负荷（传统治疗），依据肿瘤测序分析选择靶向药物（精确治疗），联合免疫细胞治疗和免疫卡控点抑制剂清除残余肿瘤细胞防止转移复发（精准免疫治疗）。