我国学者与海外合作者在糖类合成方面取得进展

在国家自然科学基金项目（批准号：21922106 和21772125）的资助下，四川大学钮大文教授与加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授合作，在糖类合成方面取得重要进展。研究成果以“卤键协助的自由基活化糖供体促进温和、立体汇聚式1,2-顺式糖基化反应(Halogen-bond-assisted radical activation of glycosyl donors enables mild and stereoconvergent 1,2-cis-glycosylation)”为题于2022年4月11日发表于《自然·化学》(Nature Chemistry)。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-022-00918-z。

糖类与免疫、细菌和病毒感染、肿瘤发生及迁移等生理病理过程密切相关；同时糖类广泛存在于小分子药物及活性天然产物中。糖基化修饰既是蛋白质重要的翻译后修饰过程之一，也是改善蛋白/多肽药物稳定性的重要手段。虽然糖的化学合成已有100多年的历史，但大多数糖基化反应是由双电子转移过程（离子型）启动活化糖基供体获得碳正离子中间体或其等价试剂，需要使用不稳定、难以制备的糖基供体，或者使用强（路易斯）酸活化，从而限制了糖苷化反应的底物适用性。此外，高立体选择性构建1,2-顺式糖苷键的手段仍然缺乏。

钮大文研究团队指出，糖基供体也可以通过连续两个单电子转移过程（自由基型）启动活化。实现这一过程的难点包括如何在温和条件下将糖基供体转化成糖自由基、并且进一步将糖自由基单电子氧化成碳正离子。在前期研究工作中，该团队设计了一类结构简单、稳定、易制备的烯丙基砜糖基供体，并展示了此糖基供体可以在生理条件下被激发产生糖自由基，应用于蛋白质和多肽的S-糖基化反应（JACS, 2021,143, 11919）。最近，钮大文与Houk研究团队实现了将这种烯丙基砜糖基供体产生的糖自由基进一步氧化成碳正离子，进而被醇类捕获，完成氧苷化反应。不同于传统的离子型糖苷化反应，这一反应不使用金属、强（路易斯）酸、复杂催化剂或不稳定糖基供体。反应的1,2-顺式立体选择性通过糖环上C2-氧原子与亲核试剂间形成氢键相互作用介导实现。

该糖苷化反应展现了广泛的官能团耐受性、底物适用性以及立体选择性，有望为糖类合成提供新方法和新思路。

图. 卤键协助的糖供体自由基活化促进温和、立体汇聚式1,2-顺式糖基化反应