我国学者在天然药物大环合成机制研究方面取得进展

图 新颖NTF2酶通过亚胺中间体催化级联环化反应

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82525108、22193071、22437003）等资助下，南京大学生命科学学院戈惠明教授和张博教授团队在天然药物大环合成研究方面取得进展，相关成果以“核转运因子 2家族酶介导的亚胺催化大环化反应的结构基础与机制解析（Structural and mechanistic insights into iminium-catalysed macrocyclization by nuclear transport factor 2-like enzymes）”为题，于2026年1月29日在《自然·合成》（Nature Synthesis）杂志在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00989-z。

　　在药物化学中，大环化是提升分子成药性的关键策略之一，能够有效增强化合物的构象刚性、代谢稳定性及靶标结合能力，从而优化其药理活性。传统的大环内酯类抗生素（如红霉素）或安莎霉素类药物，其聚酮骨架的生物合成通常依赖于硫酯酶结构域催化羟基或氨基对酯基的亲核进攻，形成大环内酯或大环内酰胺结构。然而，自然界中还存在一类具有全碳大环骨架的聚酮类先导化合物，其环化机制长期未知，限制了该类高潜力药物骨架的理性设计与生物制造。

　　研究团队以akaeolide与mangromicin等具有药物开发潜力的全碳大环聚酮为模型，综合运用异源表达、基因编辑、中间体追踪、酶促合成、X射线晶体学与定点突变等药学与合成生物学研究手段，首次完整阐明了该类分子的生物合成途径。研究发现，一类核转运因子2（NTF2）样蛋白可作为高效的生物催化剂，立体选择性地驱动串联迈克尔加成与脑文格缩合，从而构建出结构独特、富含四氢呋喃环的全碳大环骨架——该类骨架在天然药物分子中往往与显著生物活性相关。

　　通过解析酶-底物复合物的高分辨率晶体结构，团队成功捕获了从线性前体到环化过渡态的多个关键中间体，揭示了该酶通过活性中心关键赖氨酸残基与聚酮醛基形成亚胺离子中间体，进而与天冬氨酸协同介导质子转移的精巧催化机制。该机制模拟了药物化学中经典的亚胺催化策略，却在酶学世界中首次被发现应用于大环化反应（图）。

　　此项研究不仅揭示了一种自然界中已存在的、基于亚胺离子催化的串联大环化新机制，拓展了NTF2样酶在药物生物合成中的应用边界，也为今后设计与优化大环类先导化合物提供了崭新的酶催化工具。该发现有望推动复杂天然药物分子的高效生物合成与结构修饰，加速具有新型大环骨架的候选药物研发进程。