我国学者在白血病靶向递送和治疗方面取得新进展

在国家自然科学基金项目（批准号：U2001224、21821005、21725301、21821004、51622211）等的资助下，中国科学院过程工程研究所马光辉研究员和魏炜研究员团队与北京大学马丁教授团队、南方医科大学珠江医院李玉华教授团队交叉合作，在白血病靶向递送和治疗方面取得新进展，研究成果以“基于铁蛋白靶向递送砷至多种类型白血病细胞并显著增强白血病治疗效果（Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects）”为题在《自然-纳米技术》（Nature Nanotechnology）上发表。论文链接：https://doi.org/10.1038//s41565-021-00980-7。

白血病是严重危害人类健康的血液系统恶性肿瘤，化疗仍然是临床治疗的重要手段，主要用药包括烷化剂、抗代谢类药物、生物碱类药物以及由中国学者提出的三氧化二砷（ATO）。针对各种类型白血病，临床已建立了不同的标准化疗方案，但疗效仍有待提升。为此，中国科学院过程工程研究所基于体内天然组分铁蛋白（Fn）颗粒和已批准的药物ATO，提出了仿生递送的新策略，并联合北京大学和珠江医院交叉合作，面向临床应用的实际需求，进行了白血病靶向治疗创新制剂的研发。

研究团队首先收集大量临床外周血和骨髓样本，发现健康样本中的红细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒细胞的CD71表达水平较低（平均阳性率<10%），而患者样本中白血病细胞的CD71表达水平显著升高（平均阳性率>90%）。CD71的特异性高表达不受限于白血病的类型和进程，证明了其作为白血病细胞广谱靶点的可行性。

在此基础上，研究团队提出利用CD71配体Fn作为载体靶向递送ATO，以此提高治疗效果并降低副作用（图1）。基于Fn的耐热性能、铁对Fn内腔的亲和性以及砷与铁的相互作用，研究团队巧妙地设计铁预成核的策略，在Fn内腔高效锚定了三价砷（Fn：As=1：200）。静脉注射后，砷基铁蛋白（As@Fn）可借助CD71的识别，靶向富集于白血病细胞，并在胞内酸性溶酶体中选择性释放活性三价砷，高效杀伤白血病细胞。上述仿生靶向递送策略显著提高了临床砷制剂的耐受剂量，并将适应症从急性早幼粒细胞性白血病扩展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多种白血病类型。研究团队在临床样本和患者来源的异种移植模型（PDX）上证明，As@Fn可显著抑制多种白血病的进展，效果显著优于现有的单独ATO和联合化疗策略。

该研究通过材料、化学、化工、医学等多学科的交叉合作创新，为白血病的靶向递送治疗提供了新的理论和技术。

图1 基于Fn和ATO创建白血病靶向递送和治疗体系：（a）白血病患者骨髓中各细胞群CD71表达阳性率；（b）各细胞群比例；（c）各细胞群C71表达丰度；（d）As@Fn透射电镜图；（e）As@Fn能谱图；（f）As@Fn球差电镜图；（g）As@Fn体内靶向白血病细胞分析；（h）As@Fn和ATO的体内分布比较;（i）白血病PDX模型小鼠经过不同治疗方案后的白细胞变化曲线；（j）不同治疗组小鼠的生存曲线