我国学者在造血干祖细胞基因组稳定性的机制研究方面取得进展

图 胚胎肝细胞通过分泌Fetuin-A蛋白维持造血干祖细胞基因组的稳定性

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81920108005、U23A20417、81730007、31872842、91442106）等资助下，上海交通大学医学院洪登礼教授研究团队，在揭示胚胎发育组织维持干细胞基因组稳定性及其疾病起源的机制研究方面取得进展。研究成果以“胎肝细胞通过胎球蛋白A保护造血干祖细胞的基因组（Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A）”为题，于2024年12月4日发表在《自然》（Nature）杂志上。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08307-x。

　　在胚胎发育阶段，三胚层细胞的大量增殖分化是形成多样化功能性细胞类型及组织器官的关键过程。在此过程中，维持组织干细胞基因组的稳定性是一个至关重要的挑战。目前尚不清楚发育器官组织如何形成微环境并传递信号，进而激活干细胞内源性的基因组稳定性机制。此外，若失去该保护机制又是如何导致发育相关疾病（如儿童肿瘤）的发生，也亟待研究。

　　研究团队建立肝细胞示踪和敲除小鼠模型，发现在胎肝（胎儿最主要的造血组织）发育的早期，大量造血干祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）由胎盘迁移至胎肝，因为肝细胞数量少使得刚迁入的HSPCs得不到有效的微环境保护，导致其基因组不稳定；在受到基因毒性物质刺激时，易产生DNA断裂和突变，启动白血病的发生。随着胎肝发育进行，肝细胞数量增多，HSPCs的基因组稳定性增强。

　　进一步研究发现，肝细胞分泌的胎球蛋白A（fetuin-A）结合到HSPC表面的Toll样受体（Toll-like receptor 4，TLR4）受体，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上调核酸解旋酶BLM的表达，从而解除HSPCs因DNA复制转录中产生的R-loops结构，维持HSPCs的基因组稳定性。若小鼠敲除Fetua基因后，相关基因复制转录产生的R-loops水平显著增高，小鼠对白血病明显易感。在人类胎肝中同样验证了上述保护机制，低浓度fetuin-A与儿童白血病的发生密切相关。

　　研究揭示了胎肝细胞维持造血干祖细胞基因组稳定性的关键作用机制，研究成果不仅为深入研究发育疾病的发病机制和预防策略提供了理论支撑和实验证据，而且为预测和预防儿童白血病的诊断工具和治疗药物研发提供了科学基础。