手性药物及中间体的制备方法

随着手性化合物的需求增加，手性药物及中间体的制备方法也有了很大发展，一般分为四大类：（1）混旋体的拆分，包括：优化结晶；非对映体结晶；包结拆分；色谱分离；不对称转变；等五种方法。（2）手性源合成。（3）化学催化法，包括化学催化不对称合成，化学催化的动力学拆分及化学催化的动态动力学拆分。（4）生物催化法：包括发酵法，酶催化不对称合成，酶催化的动力学拆分及酶催化的动态动力学拆分。
表2实现工业化的化学催化不对称合成手性化合物工艺
公司 产品 工艺路线 催化剂 规模 特点
Monsanto L-多巴 不对称氢化 Rh/dipamp 1T/Y ee>95% 易分离Takasago 香茅醇 不对称氢化 Ru/binap 300T/Y ee>97% 高选择性S-氧氟沙星中间体不对称氢化 Ru/Tolbinap 50T/Y ee>94% 高选择性培南母核 不对称氢化 Ru/Tolbinap 120T/Y ee>97% 配体循环L-薄荷醇 不对称氢化 Rh/binap 1000T/Y ee>97% 蒸馏分离Solvias s-异丙甲草胺 不对称氢化 Ir/josiphos4 10000T/y ee.80% 催化剂循环NSC Technologies手性中间体不对称氢化 Ru/binap 几百kg/Y ee>98% 高选择性Sumitomo Cilastatin中间体 环丙烷化 Cu/Sumitomo 少量 ee>92% PPG-Sipsy 手性中间体 环氧化 Ti/dipt(Sharpless) 几吨/Y ee>88% 分子筛Merck Crixivan 佳息患 Jacobsen环氧化 Mn/Salen 少量 ee88% AstraZeneca S-奥美拉唑 不对称氧化 Ti/DET 几吨/Y ee>92%
优化结晶拆分又称为直接接种拆分是指在饱和的混旋体溶液中加入一种纯对映体晶种使该对映体结晶析出，母液中另一种对映体过量，然后补加混旋体使其保持相同浓度再加入
表3 已实现大规模工业化的酶催化工艺
另一种对映体晶种使另一种对映体结晶析出。循环上述操作可将混旋体拆分。该方法的特点是工艺简单、成本低，适应大规模工业化生产。但缺点是操作难控制，需要纯化产品和消旋化不需要的对映体。拆分效率较低，并且其能用该方法拆分的前提是混旋体必须是左旋和右旋体的混晶。目前用于工业化的著名例子有氯霉素的生产，左旋对羟基苯甘酸。薄荷醇，以及早期的L－谷氨酸的生产。据统计该法生产的手性化合物占目前手性中间体的总量20％。
非对映体结晶是指在混旋体中加入手性拆分剂，使对映体形成非对映体其溶解度不同。通过结晶进行拆分。该方法是目前化学拆分的主要方法，许多手性化合物是通过该方法得到的。如左旋苯甘氨酸是用樟脑磺酸拆分的。左旋西替利嗪中间体，扁桃酸及衍生物，S－溴氰菊酯等。但缺点是使用较昂贵的拆分剂，拆分剂和溶剂的选择比较盲目主要是凭直觉和经验，到现在还没一定规律可寻。
公司 方法 产品 底物 催化剂 特点 规模
Avecia 动力学拆分 （S）-2-氯丙酸 混旋2-氯丙酸 全细胞S-脱氯酶 去除R-脱氯酶 几千吨/YBASF 动力学拆分 多品种手性胺 混旋体 脂肪酶 操作简单 >1千吨/Y发酵法 L-赖氨酸 葡萄糖 谷氨酸棒杆菌 ― > 100吨/Y 动力学拆分 手性醇 混旋醇 脂肪酶 选择性乙酰化 几百吨/Y 动力学拆分 R-扁桃酸 混旋氰醇 氰基水解酶 通过平衡消旋 几吨/YChirotech 动力学拆分各种氨基酸 混旋N-乙酰氨基酸 D-氨基酰化酶 选择性水解化公斤-吨/Y (DOW) Lonza 氧化 L-肉毒碱 4-三甲基丁酸 全细胞，脱氢酶， 生产规模大 千吨/Y 水解 尼可酰胺 尼可氰 固定化细胞，氰解酶 不用酸碱 3000吨/YDSM 选择性合成 阿斯巴甜 混旋苯丙氨酸甲酯 嗜热蛋白酶 产品纯度高 2500吨/Y 酶法合成 氨苄头孢 D-苯甘氨酸酰胺或甲酯青霉素酰化酶 无污染，低能耗 100 T/Y水解 合成 6-APA, 7-ADCA 青霉素G/V 青霉素酰化酶 生产规模大 千吨/Y 动力学拆分 (2R,3S)-3-对甲氧基混旋体 脂肪酶 光学纯度高几百吨/Y苯基缩甘甲酯 动态拆分 D-对羟基苯甘酸 混旋苯海因 海因酶 脱羰酰胺酶 同时消旋 几千吨/Y 选择性合成 L-天冬氨酸 富马酸 氨基裂解酶 生产规模大 1000吨/YRoche 发酵法 维生素B2 葡萄糖 基因工程 枯草芽孢杆菌 生产规模大 2000吨/yDegussa 发酵法 L-苏氨酸 葡萄糖 全细胞 生产规模大 几千吨/y 动态拆分 L-氨基酸 混旋N-乙酰氨基酸 L-酰化酶 化学或酶消旋 100吨/y 选择性合成 L-叔亮氨酸 三甲基丙酮酸 亮氨酸脱氢酶 － 几吨/YAjinomoto 选择性合成 L-多巴 邻苯二酚，丙酮酸 酪氨酸-酚裂解酶 － 250吨/Y
包结拆分是由日本化学家Toda提出的主要是利用主－客体化学的原理，使手性化合物和其中一种对映体形成稳定的包合物从而实现对映体拆分。如最近Merck公司采用略过量的N－苄基辛克宁为手性主体与R－联二苯酚形成包合结晶留在母液中的S－联二苯酚光学纯度ee>99.8％.该方法有较好的工业化前景。
色谱拆分主要有气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法和模拟流动床色谱法。其中气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法主要广泛用于手性化合物的分析。制备高效液相色谱法可用于少量手性化合物的制备。最有大规模生产前景的是模拟流动床色谱法（SMB），它是由多根色谱柱组成的连续流动色谱，溶剂可循环使用。色谱柱可做到从50mm－200mm。分离的量可达到几克－几吨。特点是适应多品种手性化合物，放大快，分离纯度好，并且目前手性固定相的技术成熟。Chiral Technologies公司已经实现S－咪康唑（ miconazole）商业化制备，ee>99%成本为121美元/kg，而目前化学法为200美元/kg。其最大缺点是前期投入过高约为1500万美元。投资回收时间较长。
结晶诱导不对称转变法拆分（Crystallization-Induced Asymmetric Transformation）是指在形成一种对映体结晶拆分的同时，加入消旋催化剂使另一种对映体消旋化。从而达到由混旋体一次转变成单一光学活性体。省去消旋化步骤。是非常有工业化前景的一种拆分方法。典型的例子有对羟基苯甘氨酸的不对称转变法拆分，2R3R－氯氰菊酯合成。
手性源合成：手性源合成即是最传统也是最常用的手性化合物的合成方法；分为两种，一种是直接利用手性源的手性中心，手性源化合物作为反应物合成新的手性化合物。另一种是手性源化合物作为附属物诱导产成新的手性中心合成新的化合物。目前有大量的天然手性源化合物如糖类（蔗糖，葡萄糖，乳糖，果糖等），有机酸（乳酸，酒石酸，苹果酸等）氨基酸类，烯萜类以及生物碱类化合物。它们的价格便宜与大宗的石油产品接近。它们可以作为手性底物和附属物用于合成手性化合物。当你要合成手性化合物时首先要想到的是用手性源法合成。比较成功的例子有：由羟基丁酸合成培南母核，卡托普利，由氨基酸合成Enalapril, Lisinopril, Alitame Fluvalinate。L－酒石酸作为手性附属物萘普生，s－布洛芬等。
化学催化的不对称合成法：从理论上讲，采用催化量的手性催化剂，使潜手性化合物或混旋体高收率的一次转化为高光学纯度的手性化合物是最经济的路线。各国政府和公司也投入了大量的财力，许多化学家在这一领域做了大量的研究工作，发表了许多论文和著作。化学催化的不对称合成也取得重大进展，2001年的诺贝尔化学奖授予了在这一领域中有突出贡献的三名美国和日本的化学家。目前已有十几条的不对称合成工艺用于工业化生产（见表2）。并且目前有37种工艺正在中试中。还有28种工艺正在小试开发阶段。开发的重点在于不对称氢化反应（中试31个，小试20个）；不对称双羟基化反应（中试1个，小试4个）；不对称双键环氧化和硫醚（中试2个，小试2个）；不对称的异构化、环氧化物开环、和加成反应（中试3个，小试1个）。尽管目前还存在着许多问题如：需要制备特殊底物，手性催化剂比较贵，放大时操作运行稳定性有时较差。但其前景是勿庸置疑的。
生物催化法合成手性化合物：近年来随着生物技术的发展，酶催化剂的性能有了很大提高，同时酶的价格也有很大降低。酶的一些传统观念发生了很大的变化。酶催化反应的特点是反应立体选择性强，反应条件温和。大部分是在水相进行。是一种绿色的不对称合成工艺，随着人们环保意识的增强，酶催化合成手性化合物越来越受到人们重视。到2000年为止，大约有100多条工艺用于手性化合物的生产。并且有许多工艺在开发之中。比较典型用于工业化生产的工艺见表3。