抗体偶联药物（ADC）的生产工艺验证

　　抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。目前绝大部分 ADC 是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤作用。

　　ADC 的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC 偶联、纯化及成品生产等过程。ADC 具有复杂的质量属性，应在充分了解质量属性及临床应用目的的基础上，以“质量源于设计”和“风险评估”等原则和理念，确定相应的生产工艺和质量控制策略，对每一步工艺步骤进行充分开发和优化（如采用 DOE），根据对关键质量属性的影响确定关键工艺步骤和工艺参数范围，并通过建立有效的“质量管理体系”，保证制品的安全性和有效性。

　　ADC 的生产工艺验证应包括单抗、连接子、小分子药物以及 ADC 原液和成品工艺的验证。在 IND 阶段，应对 ADC 的工艺有相当的了解并初步完成 ADC的工艺验证；上市申请前，应系统完整地完成 ADC 的工艺验证，确认关键工艺步骤和控制关键工艺参数，并对 ADC 的关键质量属性进行适当控制，以确保工艺过程的重现性以及制品质量的可控性和批间一致性。

　　ADC 原液的工艺验证应考虑使用不同批次单抗和小分子交叉偶联来进行，需考虑工艺的一致性、制品相关杂质和工艺相关杂质残留、关键工艺参数的可接受限度（如投料量、反应时间、反应温度、搅拌速度等）、产品质量的批间一致性、纯化和超滤工艺及清洗验证等。尤其需要重点关注游离小分子药物的去除效果和残留限度，对关键工艺步骤设置中控检测（如药物抗体偶联比和纯度等）。

　　ADC 成品生产工艺验证应对灌装和冻干（如适用）的关键工艺步骤及其参数范围进行确认，保证制剂的质量可控性和批间一致性。