抗肿瘤免疫疗法中的个体化医疗

　　cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)的阻断型抗体ipilimumab能够在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反应，从而达到一致肿瘤生长的效果。然而，作为一类有效地免疫诱导药物，目前临床上还没有指示这一药物治疗效果的人体生物标志。最近法国Gustave-Roussy癌症研究所Laurence Zitvogel课题组等在《cell research》杂志在线发表了他们对ipilimumab免疫疗法中相关分子标记的研究。

　　CTLA-4是T细胞表面的一类负向调节分子，阻断CTLA-4的信号后，理论上T细胞受到的负向调控信号会大幅减弱，免疫效应会进而增强。T细胞激活后会表达大量效应性的细胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。

　　首先，作者检测了IL-2R在ipilimumab治疗过程中的影响。结果显示：当使用抗体阻断IL-2，IL-15（两者均与IL-2Rβγ受体结合），或直接阻断受体IL-2Rα与IL-2Rβ时，ipilimumab对免疫治疗的效果就被抑制了。之后，作者发现当使用soluble CD122（一类与IL-2竞争性结合IL-2Rβ的蛋白）联合ipilimumab用药时，患癌小鼠的各项抗肿瘤生理指标（包括效应T细胞比例，IFN-γ分泌浓度，肿瘤体积等）均发生了明显下降。以上结果说明IL-2R的缺失会抑制ipilimumab的处理带来的免疫反应的强化。

　　之后，作者通过人为注射重组IL-2，发现IL-2可以增强ipilimumab的抗癌效果。进一步研究发现，在生理条件下，ipilimumab对CTLA-4的抑制可以间接促进IL-2的释放，同时在药物刺激下肿瘤部位会富集大量CD4+Lag3+的效应T细胞。作者认为IL-2可能是由这部分CD4+Lag3+T细胞释放的。在比较了CD4+Lag3+T细胞与其它亚群T细胞在接受CTLA-4的刺激后IL-2的表达水平。结果显示，CD4+Lag3+T细胞在刺激后IL-2的表达量（约15被）远高于其它类群的细胞，同时细胞FoxP3表达量明显下调。以上结果说明CD4+Lag3+T细胞是ipilimumab治疗后的主要效应T细胞。

　　CD25是另一类可以与IL-2R结合抑制IL-2信号传递的分子。作者发现转移性黑色素瘤的患者在接受ipilimumab与rIL-2治疗后的血清中CD25的表达水平会有明显升高。作者人为地向模型小鼠注射sCD25, 结果显示sCD25的人为提高会导致小鼠体内Treg的增多。其他一些证据也显示CD25会抑制ipilimumab的引起的免疫激活效果。

　　最后，作者分析了患者中sCD25的水平与其寿命的相关性。结果显示，sCD25水平高的患者其寿命要短于相对较低的患者。因此，他们认为sCD25可以作为一类ipilimumab针对性的生物标志来判断ipilimumab是否对某一患者的治疗是否有效。