探索PI3K抑制剂中国药企来了

　　磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是脂质激酶类的一个家族，1988年Lewis C. Cantley和同事首次报道该酶的存在，它的作用是将磷脂酰肌醇中肌醇环上3位羟基磷酸化，由于磷脂酰肌醇是一类重要的第二信使分子，因此PI3K与细胞内的信号传导有密切作用，在很多重要的细胞过程中发挥调控作用，如细胞的生长、分化、增殖、凋亡以及胞内转运等。

图一 已上市的PI3K抑制剂

　　随着对其结构、生理功能等相关科学问题的深入研究，目前已经证实，PI3K信号通路的失调会导致诸如糖尿病、癌症、血栓、风湿性关节炎等疾病，由于PI3K巨大的治疗潜力，引起了众多制药企业和学术研究机构的广泛关注。

　　自2012年至2018年，已有418篇相关化学ZL申报，药物化学相关ZL达到192篇，此外，Idelalisib于2014年上市，由Gilead 研发，用于慢性淋巴白血病的治疗，Copanlisib于2017年上市，由Bayer开发，用于复发性滤泡淋巴瘤的治疗，这两个一类新药均作用于PI3K。

图二 PI3K抑制剂开发工具分子

　　PI3K激酶分为三种，分别为I、II以及III，其中第一类PI3K研究最为深入，此类PI3K主要负责3, 4-双磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2)以及3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4,5)P3)的生成，而根据PI3K I序列的相似性，又可细分为IA (α、β、δ)、IB( γ)，其中IA由受体酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶联受体（GPCR）以及特定的致癌基因激活，在全身各处均有表达，而IB则仅能被GPCR激活，主要表达在造血系统、表皮细胞以及中枢神经系统。越来越多的证据表明PI3Kα与糖尿病、PI3Kβ与栓塞、PI3Kδ和PI3Kγ与风湿性关节炎以及哮喘之间存在一定的病理关系，抑制相应亚型的PI3K或许能够为上述疾病的治疗提供新的靶点，但目前还尚未证实，仅有癌症与PI3K的靶点-病理作用得到确认。

　　PI3K的治疗机理大致如下：由于PI3K的结构变异或细胞表面受体（RTK、GPCR）的异常，PI3K产生过量的PI(3,4,5)P3，而它是一类细胞内的第二信使分子，激活下游的AKT激酶，引起一系列的级联反应，最终会促进细胞的生长和增殖，通过抑制PI3K，阻断过度活跃的AKT信号传导，达到抑制癌细胞的目的。渥曼青霉素（Wortmannin）和LY294002（图二）是发现的第一代PI3K抑制剂，但是没有选择性，而且还存在明显的脱靶效应，但是可以作为PI3K抑制剂开发的工具分子。

　　在研的PI3K抑制剂大部分作用于单一靶点，也有一部分作用于多重靶点，例如mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点），最新的研究成果显示该靶点也属于PI3K超家族，它能够协调细胞的生长、代谢，影响转录和蛋白质合成，调节细胞的凋亡、自噬等，北大-清华生命科学联合中心的刘颖教授团队曾在2017年的《Cell》期刊上撰文阐述此靶点在相关疾病的作用。

表一 处于研发阶段的PI3K抑制剂　*数据来源：PubChem & Cell 2017, 170, 605-635.

　　由于PI3K超家族在肿瘤以及多种疾病治疗中的巨大潜力，众多药企和研究机构投入大量资源开发此类药物，表一列举了目前处于临床阶段的PI3K抑制剂，处于III期临床的就有6个，而Novartis独占三席，可以说在新型PI3K抑制剂的开发上，Novarti处于领先地位。辉瑞、GSK、武田制药等或收购或自研，均推出了自己的PI3K抑制剂，适应症也从单一的肿瘤扩大到免疫缺陷、哮喘等。

　　随着对PI3K作用机制的逐步阐明，PI3K抑制剂可发挥的空间还很大，例如糖尿病、栓塞等。新型PI3K抑制剂的研究正如火如荼的进行，第一个此类抑制剂Idelalisib已于2014年获得FDA批准上市，但存在的毒副作用也不可小觑，还需要对其结构进一步的优化，以期获得更好的亚型选择性。

表二 国内处于临床阶段的PI3K抑制剂　*数据来源：药渡数据

　　目前国内处于临床开发阶段的PI3K抑制剂如表二所示，均处于I期临床阶段，恒瑞医药的乌咪德吉项目显示已经终止，至于这些化合物未来会怎样，只能静待I期临床的结果，虽然在进度上和辉瑞等巨头有不小的差距，但从无到有就是很大的进步，技术的累积是买不到的，只能慢慢成长！